基于古今医案云平台探讨齐元富从癌毒论治大肠癌的用药经验*

张杰翔，袁伟琛，夏 蕾，齐元富

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.南京中医药大学，江苏 南京 210023；3.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常见癌症，2020年CRC新增190万病例、死亡93万病例，2040年CRC预估将增加到320万新发病例和160万死亡病例[1-2]。其发病多与久坐、饮食红肉、吸烟、年龄（超过50岁）、家族遗传、肠道菌群等因素相关[3]。手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗是其主要治疗手段。上述方法虽取得了一定的疗效，但伴随的严重毒副作用和不良反应亦严重影响了患者的生活质量。中医药在减轻CRC患者临床治疗不良反应、预防CRC复发转移、提高患者免疫能力等方面效果明显[4]，有着良好的临床疗效。故发掘和传承名老中医治疗CRC的用药经验至关重要，有利于CRC的辨治和学术思想传承。齐元富教授是全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师、山东省名中医药专家，临床以癌毒论治CRC经验丰富，形成了鲜明的学术思想，故本研究挖掘齐元富教授治疗CRC的用药经验和核心基础方，以期为CRC的论治提供临床借鉴和指导。

1 资料与方法

1.1 数据来源 2020年9月至2022年12月就诊于山东中医药大学附属医院齐元富教授门诊的CRC患者的中药处方。

1.2 纳入标准及排除标准 纳入标准：（1）符合《中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）》[5]的西医诊断标准，符合《恶性肿瘤中医诊疗指南》[6]的中医诊断标准；（2）病例处方记录完整，中药剂量完整；（3）中药处方均为汤剂内服；（4）反复就诊患者仅选取第一次处方。排除标准：（1）不符合CRC诊断标准；（2）处方记录不完整；（3）兼有其他恶性肿瘤者；（4）服药后患者症状和体征未明显改善者。

1.3 药物规范化处理及数据库构建 按《中药学》[7]与《中华人民共和国药典》[8]进行规范命名，并在此基础上保留中药炮制方法，如“麸炒白术”“清半夏”“生甘草”“炒白扁豆”等。随后采用双人数据录入并交叉核对后建立Excel数据库，并导入古今医案云平台（V2.3.5）。

1.4 数据挖掘分析 通过古今医案云平台（V2.3.5）的药物频数、药物功效、性味归经、层次聚类、关联规则及复杂网络分析模块对处方进行挖掘和分析。用Gephi（V0.10.1）进行核心中药可视化分析。

2 结 果

2.1 中药频数及剂量分析 共纳入齐元富教授门诊治疗CRC的首诊处方214份，共涉及137味中药，用药总频数为2 896。其中使用频数≥35的中药共有23味，分别为柴胡、重楼、陈皮、清半夏、党参、生甘草、佛手、合欢皮、麸炒白术、枳壳、白花蛇舌草、儿茶、炒莱菔子、炒白扁豆、麸炒薏苡仁、延胡索、炒麦芽、川楝子、厚朴、仙鹤草、百合、乌药、预知子。（见表1）

表1 高频中药使用情况表

2.2 中药功效分析 中药功效统计分析发现共有10种药物功效，其中前3位分别为燥湿化痰、清热解毒、升举阳气，频数分别为412、364和202。（见表2）

表2 中药功效统计表

2.3 中药性味归经分析 通过中药药性分析，发现齐元富教授临床常用温、微寒、平的药物，少用凉、热、大热、大寒的药物。（见表3）中药药味分析得出，常用药味为苦、辛、甘。（见表4）中药归经统计得知，药物多归肝、脾、肺。（见表5）

表3 中药药性统计表

表4 中药药味统计表

表5 中药归经统计表

2.4 中药关联规则分析 对中药进行关联规则分析，设置支持度≥0.5，置信度≥0.5，提升度≥1.00，得出多为柴胡、重楼、陈皮、清半夏、党参、生甘草之间的相互配伍组合。（见表6）

表6 中药关联规则分析表

2.5 中药层次聚类分析 选择前15位高频药物进行聚类分析，距离类型为欧式距离，聚类方法选择最长距离法，结果通过横向聚类图展现。（见图1）将药物聚为5类：其一，麸炒薏苡仁、儿茶、炒白扁豆；其二，炒莱菔子、麸炒白术、枳壳；其三，陈皮、清半夏、柴胡、重楼；其四，党参、生甘草；其五，白花蛇舌草、佛手、合欢皮。（见表7）

图1 高频药物层次聚类分析图

表7 高频药物聚类分组表

2.6 中药复杂网络分析 对中药进行复杂网络分析，将边权重设置为150，边数设置为30，提取齐元富教授治疗大肠癌的核心基础方。方药组成柴胡、重楼、陈皮、清半夏、党参、生甘草、佛手、合欢皮、白花蛇舌草、麸炒白术和枳壳。用Gephi软件可视化。（见图2）

图2 中药核心处方网络图

3 讨 论

3.1 齐元富教授基于癌毒理论的CRC中医认识 中医古籍中未有“大肠癌”之病名，其多归属于“脏毒”“肠积”“积聚”“肠风”“锁肛痔”等病的范畴。《丹溪心法》云：“人惟坐卧风湿，醉饱房劳，生冷停寒，酒面积热，以致荣血失道，渗入大肠，此肠风藏毒之所由作也。”齐元富教授认为大肠癌的病因病机多是体虚劳倦、素体孱弱、情志失和、外感六淫、饮食不节而致机体正气亏虚，以脾胃虚弱为主。痰湿、瘀血等致病因子或病理产物外侵或内生，又加之肝、脾胃、肺之功能失常致气机失司，气机阻滞而致机体湿聚、痰凝、血瘀、毒热等蕴结为癌毒。《任斋直指附遗方论》提出“癌者上高下深，岩穴之状，颗颗累垂，热毒深藏”，且刘完素主张“六气皆从火化”，“五志过极化火”。外感邪气、情志内伤皆可化火，痰饮、瘀血久郁化热，癌毒火热炽烈又与上述邪气互相夹杂缠结。癌毒壅盛，发为肿块，阻于肠道而为肠癌。其病机环节主要有3点：其一，正气亏虚，又以脾胃亏虚为本，“胃中元气盛，则能食而不伤”，“内伤脾胃，百病由生”，脾胃为气血生化之源，脾胃功能正常则机体气血充足、正胜以抗邪，癌毒早期即被消除或难以化生。脾虚胃弱则运化失常、气血不足难以抗邪，故脾胃虚弱为大肠癌发病之根本原因，且久之邪毒损伤肝肾。其二，气机郁滞为起病的核心环节。“人之生死由乎气”。《血证论·吐血》云：“气为血之帅，血随之而运行。”气顺则血行、痰消、湿除、毒散，癌毒无所聚积以化形。肺气、肝气和脾胃之气关系甚密。肺为诸身气之主而司呼吸，又与大肠相表里，通降肠腑之气；肝主疏泄而调畅气机，调达全身气机；脾胃为气机升降之枢纽而运化水谷精微，宣畅中焦而使脾升胃降，肠腑通畅；故肺气宣降正常、肝气疏畅、脾胃升降调达则大肠气机通调，大肠之癌毒、痰湿、瘀血等无力聚集或被消散祛除。《类经·脏象类》曰：“精、气、津、液、血、脉，无非气之所化也。”全身气机运行则精微物质化生、输送而营养全身，若气机郁滞则上述环节功能失调，癌毒夹杂痰、瘀、湿等积聚而发病，故气机郁滞为大肠癌发病的核心病机环节和关键原因。其三，癌毒内侵肠腑是肠癌发生的直接原因。“癌毒”学说为周仲瑛教授所首倡。癌毒是机体在内外多种因素和脏腑功能失调的基础上产生的一种可以促使恶性肿瘤发生发展继而恶化的特异性病理产物和致病因子[9]，且癌毒具有兼夹性。齐元富教授认为湿为阴邪，重浊黏腻，由脾虚内生或外感而发，日久化热而易留恋肠道，又“痰之为物，随气升降，无处不到，为喘为嗽，为呕为泻”。《诸病源候论》说：“血之在身，随气而行，常无停积。”故痰与瘀均可于肠道累积。癌毒易与痰湿、瘀血等互相夹杂而阻于肠道，日久则成有形之积块，若无癌毒则纵有痰湿、瘀血等亦难化为癌[10]。周仲瑛教授提到诸邪日久则多从热化，癌毒兼夹热邪为多[11]，故暴烈炽盛之癌毒为大肠癌的直接发病原因。故大肠癌病位在大肠，与肺、肝、脾胃密切相关，日久可及肾，损正气伤阴精。本病本虚标实，起病初期以标实为主、正虚为次，中期虚实夹杂，晚期则以正虚为主。齐元富教授指出上述3条病机环节相互交融、贯穿始终，故大肠癌的辨证论治务必以“扶正祛邪“为总治则，针对“脾胃虚弱、气机郁滞、癌毒兼夹痰湿瘀血”3点基本病机须运用“益气健脾、调达气机、燥湿化痰、清热解毒”4种基本治法治疗，从一而终，不可或缺，同时需要体现中医辨证特色，亦联合辨症论治。

3.2 基于古今医案云平台探讨齐元富教授从癌毒治疗CRC的用药经验 从高频药物来看，柴胡、重楼、陈皮、清半夏、党参是齐元富教授最常应用的前5味中药。柴胡归肝、胆、肺经，疏肝解郁又温补中焦阳气，用药次数最多。肿瘤患者常有抑郁相关症状，肝气不舒，加之脾胃虚弱为本。柴胡疏肝理气、调畅中焦脾胃气机，现能使气机顺畅癌毒消散，又能防治抑郁，可谓一举两得，为针对气滞之核心病机环节的重要药物。重楼为清热解毒药物，《生草药性备要》云其“补血行气，壮精益肾，能消百毒”。现代药理学证实重楼有抗肿瘤功效，重楼皂苷可以抑制结直肠癌细胞的增殖[12]，故齐无富教授常用其以抗癌解毒。陈皮与清半夏为齐元富教授燥湿化痰之常用药对，用以解癌毒与痰湿胶结之势。陈皮功效为理气健脾、燥湿化痰，半夏长于燥湿化痰、温化寒痰。清半夏是半夏经白矾炮制而成，毒性降低且化痰之功增强。两者相使为用，半夏得陈皮之助可使气顺痰消，陈皮得半夏之辅可使痰除而气自下[13]。党参味甘、性平，有补中益气、健脾益肺、养血生津之功效。《本草纲目拾遗》记载党参“治肺虚，益肺气”。其性平而不燥，补而不滋腻，扶正而固本，为补气养血之佳品，为齐元富教授益气健脾之治法的常用药物。

中药功效分析前三位分别是燥湿化痰、清热解毒和升举阳气，前两者高度符合大肠癌之基本治法，多为陈皮、清半夏、重楼、白花蛇舌草、生甘草等药物。而升举阳气多是柴胡之功效。《药性论》将柴胡的功效描述为“治热劳骨节烦疼，热气，肩背疼痛，宣畅血气，劳乏羸瘦；主下气消食，主时疾内外热不解，单煮服”，此处虽将其功效归于升举阳气，然齐元富教授常用其疏肝气、调中气、缓抑郁。同时结合后续理气健脾、健脾益肺等药物功效，亦体现4种基本治法贯穿始终之学术特点。

于中药药性而言，《神农本草经》指出“疗寒以热药，疗热以寒药”。齐元富教授认为大肠癌早期属热性居多，癌毒火热炽烈聚于中焦，中后期则易夹杂痰湿等阴凉之邪，累及下焦，故多应用温、微寒、平性药物。温药多为温补类药物，多具有温中益气、温中散寒、温补肝肾、温肺化饮、回阳救逆之功效。齐元富教授多用温药以补益脾气、温通行气，取其理气健脾之功。微寒药物多为具有清热解毒、清热燥湿、清热泻火、清热凉血的一类药物。齐元富教授用其清热燥湿配合清热解毒，除癌毒又解湿邪，破除两者之蕴结。平性药物缓补平和，可用于调和诸药、缓和药性之纠偏。于中药药味而言，齐元富教授多用苦、辛、甘味的药物。《素问·脏气法时论篇》最早提出“辛散，酸收，甘缓，苦坚，咸软”。苦味药用于清热、燥湿、解毒、降气、泻火、坚阴，而辛味药用于行气、活血、化痰、补气，甘味药用于补虚、和缓、止痛。于归经来说，徐灵胎在《医学源流论》中说：“不知经络而用药，其失也泛，必无捷效。”齐元富教授通过脏腑与经络之间的关系治疗大肠癌，疗效常事半功倍。肝主一身之气，必选药物入肝经以理气而畅达气机；脾胃为气机升降之枢纽和化生气血之脏腑，选中药入脾、胃经以使脾气强盛以生成运化精微物质并输送全身，同时脾升胃降而使大肠传导功能正常，癌毒无法留滞；肺主一身之气之宣降，肺气郁闭则肠腑气机不通，故亦选入肺经之药宣降肺气、助大肠行糟粕，给毒邪以出路。

中药关联规则多为柴胡、重楼、陈皮、清半夏、党参、生甘草的两两配伍组合，与高频药物基本相似。药对既可相互协同增强疗效，又能相互制约减轻毒性[14]。两两配伍之药对组合的功效无外乎健脾补气、调达气机、燥湿化痰、清热解毒。未经炮制之生甘草既能增强清热解毒之功效，又能止咳化痰、调和诸药，亦是体现4种基本治法之方药。

中药聚类分析提取出5组聚类方。其一，麸炒薏苡仁、儿茶、炒白扁豆，益气健脾，渗湿止泻。大肠癌患者常有泄泻、大便溏等症状，故上述中药用以清热利湿而止泻，缓解腹泻之症状。其二，炒莱菔子、麸炒白术、枳壳，健脾补气，又恢复中焦之运化枢纽，使气机升降功能正常，用以理气健脾。其三，陈皮、清半夏、柴胡、重楼，燥湿化痰，疏肝理气，清热解毒。4味药具备3种基本治法，为齐元富教授治疗大肠癌最为常用的药物组合。基四，党参、生甘草，补气养血健脾，调和诸药。其五，白花蛇舌草、佛手、合欢皮。白花蛇舌草为重楼相似之品，清热解毒以消癌毒，且白花蛇舌草已被证实具有抗肿瘤的作用[15]；佛手配伍合欢皮疏肝理气而通畅气血，调解郁滞[16]。

中药复杂网络分析提示齐元富教授治疗大肠癌有11味核心中药。中药复杂网络分析并结合中药剂量统计得出其治疗大肠癌的核心基础方为：柴胡15 g，重楼12 g，陈皮12 g，清半夏9 g，党参30 g，麸炒白术15 g，枳壳12 g，生甘草12 g，佛手30 g，合欢皮30 g，白花蛇舌草15 g。整方共奏益气健脾、调达气机、燥湿化痰、清热解毒之功。方中党参大补脾肺之气，益气补血，重楼抗癌解毒，柴胡疏肝理气，三者共为君药；陈皮、清半夏燥湿化痰以祛除痰湿与癌毒夹杂之势，麸炒白术和枳壳补脾行气而助君药扶正同时补而不滞，四者共为臣药；佛手、合欢皮助肝行气而活血，解气滞血瘀之标，白花蛇舌草增强清热解毒之功，此三者共为佐药；生甘草清热解毒，调和诸药，为使药。

3.3 齐元富教授基于CRC核心基础方的辨证与辨症论治 除上述基础方，齐元富教授临床还强调辨证与辨症相结合，辨证多辨为6种证型：脾虚气滞证、湿热蕴结证、瘀毒内阻证、脾肾阳虚、肝肾阴虚证和气血两虚证。同时其强调抓住辨证的主次矛盾灵活加减论治，并施以4种基本治法。脾虚气滞证多为早期，此时气滞为主、癌毒较轻，以补脾理气为主。此证型处方可在核心基础方上加黄芪、太子参、厚朴、木香、炒白扁豆等大补脾气之品。湿热蕴结证多为癌毒夹杂湿邪留恋下焦形成，多为早中期，以清热燥湿、利水渗湿为主。此证型处方可在核心基础方上加黄芩、黄连、黄柏、金钱草、车前草、淡竹叶、焦栀子等清热燥湿、利水渗湿之品。瘀毒内阻证多为癌毒壅盛、闭阻不通、气滞血瘀而成，早中期多见，以化瘀解毒为主。此证型处方可在核心基础方上加延胡索、川楝子、赤芍、牡丹皮、三棱等行气活血之品。脾肾阳虚证则由于化疗或癌毒侵伤脾胃阳气而成，后期多见，治以温补脾肾之阳为主。此证型处方可在核心基础方上加桂枝、仙茅、补骨脂、黄芪、狗脊等温补脾肾之阳的药物。日久癌毒炽盛、耗损肝肾之阴精而形成肝肾阴虚证，后期多见，以培补肝肾之阴为主。此证型处方可在核心基础方上加女贞子、菟丝子、石斛、玉竹、熟地黄、枸杞子等滋阴之品。癌毒夺气血以自养，脾胃虚弱，发展为气血两虚证，后期多见，以补气养血为主。此证型处方可在核心基础方上加黄芪、太子参、熟地黄、白芍、当归等大补气血之品。

在对症加减方面，眠差可加百合、远志、炒酸枣仁等安神助眠，纳呆可加炒麦芽、炒神曲、炒莱菔子等消食和胃，大便溏泻可加儿茶、葛根、赤石脂、诃子肉等缓急止泻，化疗后白细胞降低可用女贞子、菟丝子、补骨脂、生地黄等升高白细胞[17]，排便困难可加火麻仁、肉苁蓉等润肠通便，腹痛则加延胡索、川楝子、乌药等缓急止痛，腹胀可加炒莱菔子、木香、厚朴等通气消胀，手足麻木可加木瓜、鸡血藤、桂枝、黄芪、伸筋草等柔肝舒筋，活血通络。

3.4 不足与展望 病例来源均为门诊的CRC患者，未收集病房病例，存在一定局限性。本研究未对CRC患者进行病理或临床分期，研究相关数据时也未做分层。患者化疗前后病理性质、机体状况存在差别，这必然会导致研究结果出现偏差，也无法全面概括齐元富教授从医数十年的临床辨治经验。未来的研究应尽可能收集足够数量的病例数据，对患者进行病理分期、治疗分组和中医辨证分型，以便更好的总结和归纳齐元富教授的临床用药规律和经验，从而为大肠癌的治疗提供思路和借鉴。

4 结 语

齐教授认为大肠癌多由脾胃虚弱、气机郁滞、癌毒兼夹痰湿瘀血而发病，且3种病因病机相互夹杂。他强调无癌毒则纵有痰湿、瘀血等亦难化为癌，癌毒为大肠癌的直接发病原因。齐元富治疗大肠癌以扶正祛邪为总治则，以益气健脾、调达气机、燥湿化痰、清热解毒4种基本治法为主，同时结合辨证主次矛盾灵活施治，同时辨症论治。