卵巢子宫内膜异位症患者腹腔镜保守手术后复发预测模型的建立及验证

刘丽周,黑海波,闵玉玉,丁永慧

子宫内膜异位症(EMT)简称内异症[1],是一种疾病状态,其特征在于具有生殖功能的子宫内膜细胞(包含腺体与基质)出现在了子宫内膜以外的位置上,并在此处繁衍发展,这可能会造成持续性的流血现象,进而引起痛感、生育困难及肿瘤或者肿块等病状的发生。尽管内异症是一种良性疾病[2],但具有极高的复发率。本研究的焦点是卵巢型内异症。内异症复发[3]是指在接受了标准的保守性手术治疗后症状得到缓解之后,患者再次出现临床表现,并且可能回归到治疗前的状态或者病情恶化。近几年的研究文献显示,内异症的复发率存在显著差异,2年的平均复发率在20%(0%～89%)之间,而5年的平均复发率则在50%(15%～56%)范围内[4],不仅对育龄妇女的日常生活带来了不利的影响,还对社会的卫生资源造成了巨大的压力[5]。因此,本研究旨在通过分析卵巢子宫内膜异位症患者在腹腔镜保守手术治疗后复发的高风险因素,构建并验证列线图复发预测模型,以避免EMT术后无差别的药物使用,从而对内异症患者术后进行个体化管理。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过宁夏医科大学总医院HIS系统,检索2016年1月至2020年12月在本院行腹腔镜保守手术治疗的卵巢子宫内膜异位症患者,并记录相关临床资料、血清学及超声结果等。根据纳入及排除标准,共收集患者470例,在R语言中根据随机拆分的方法按7∶3比例拆分为2组,划分为训练集(n=330)和验证集(n=140)。

1.1.1 纳入标准 ①根据《第三版子宫内膜异位症诊治指南》,术后病理检查证实为卵巢子宫内膜异位症;②经腹腔镜保守性手术治疗(保留患者的生育功能,手术尽可能切除肉眼可见的异位病灶包括内异症病灶剥除,分离粘连,恢复解剖,解除压迫甚至梗阻);③既往无乳腺癌、子宫内膜癌和胃癌等肿瘤病史;④术后3个月、6个月、1年、2年、3年随访且临床资料完整;⑤研究对象知情同意并有随访的条件。

1.1.2 排除标准 ①依存性差者;②合并其他肿瘤疾病;③临床资料不完整;④失访者。

1.2 内异症复发的诊断标准 ①术后3个月临床症状再次出现或较术前加重;②阳性体征消失后又出现或加重至治疗前水平;③B超发现新的病灶;④CA125从下降后再度上升但排除其他因素[6]。当②③④其中任意一项的同时伴或不伴①者,才能确诊内异症复发。

1.3 随访 对所有病人的临床信息进行整理,并在手术后的3个月、6个月、12个月、1年、2年和3年期间进行随访观察。主要内容包括病人手术后的主要症状、体征改善情况、妇科超声检查结果、手术后的药物使用以及手术后的怀孕情况等。随访时间截至术后3年,随访方式包括通过电话联系、医院HIS系统等。同时,给予患者术后指导。

1.4 模型的建立、验证及评价 应用R4.2.3软件中的rms包建立预测模型并制作列线图(nomogram)。根据随机拆分法将470例患者按照7∶3比例随机拆分,其中330例为训练集,用来建立模型;140例为验证集,用来验证已建立的模型,这种方法属于内部验证。然后通受试者工作曲线(ROC)、校准图及决策曲线进一步评价模型的预测效能及临床有用性。

2 结果

2.1 EMT患者经腹腔镜保守手术后复发情况 本研究共纳入符合标准的470例患者,术后3年内共100例患者复发,其中第1年内复发57例,复发率为12.13%;第2年内复发人数26例,复发率为5.53%;第3年内复发17例,复发率为3.62%,累计复发率为21.28%。随着手术后随访时间的延长,累计复发率越高,这与文献报道一致[7-8]。470例EMT术后患者随着ASRM分期级别的升高,复发率也随之增高,见表1。

表1 不同ASRM分期术后复发情况[n(%)]

2.2 EMT患者经腹腔镜保守手术后复发临床资料的单因素分析 本研究发现,复发组与未复发组2组患者的手术年龄、孕次、产次、月经不规律、既往盆腔操作史、ASRM分期、r-AFS评分、合并子宫腺肌症、盆腔粘连、术后用药及术后妊娠差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3 影响EMT患者经腹腔镜保守手术后复发的多因素logistic分析 结果显示患者的术前产次、月经不规律、既往盆腔操作史、合并子宫腺肌症是EMT患者术后复发的独立危险因素,而手术年龄、术后妊娠及术后用药是保护因素,见表3。

表2 影响EMT患者保守手术后复发的单因素分析[n(%)]

临床因素复发组(n=100)未复发组(n=370)t/χ2值P值术前用药 有31(31.00)92(24.86)1.534>0.05 无69(69.00)278(75.14)合并妇科其他疾病 DIE36(36.00)118(31.89)0.603>0.05 子宫腺肌症30(30.00)64(17.29)7.939<0.05 子宫肌瘤25(25.00)95(25.68)0.019>0.05 盆腔炎26(26.00)95(25.68)0.004>0.05盆腔粘连 是95(95.00)319(86.22)5.787<0.05 否5(5.00)51(13.78)术后妊娠 是18(18.00)141(34.59)14.220<0.05 否82(82.00)229(65.41)术后用药 是35(35.00)205(67.03)13.117<0.05 否65(65.00)165(32.97)

表3 影响EMT患者经腹腔镜保守手术后复发的多因素logistic分析

3 讨论

EMT复发的机制尚不清楚,目前所认为的可能病因有4种[9]:①病灶未切净(异位病灶持续存在),诱因复现;②在停药或术后的雌激素刺激下,原有残留病灶复发;③源头尚在,病因未除;④保守性治疗后的新生病灶。研究报道,内异症复发率差异很大,2年平均复发率为20%(0～89%)、5年平均复发率为50%(15～56%)[4]。本文研究发现,EMT患者经腹腔镜保守手术后1年复发率为13.41%,2年复发率为5.53%,3年复发率为3.62%。降低术后复发是医学中的难题,目前仍未得到解决。目前临床上术后采用预防复发的措施,主要是应用GnRHa或孕激素。而无差别术后常规用药预防复发难免会造成部分(>50%)患者过度治疗,给患者带来伤害。因此,构建子宫内膜异位症患者术后复发预测模型预测术后复发风险,可为患者提供个性化治疗及管理。

EMT术后复发的危险因素很多,本研究发现,EMT患者经腹腔镜保守手术后复发的独立危险因素有术前产次、ASRM分期Ⅲ～Ⅳ期、既往盆腔操作史、合并子宫腺肌症及月经不规律,保护因素有手术年龄、术后妊娠及术后用药,与既往文献报道相一致。本研究发现,临床分期高及既往盆腔操作史是导致内异症术后复发的独立危险因素,可能与病灶存在严重的盆腔黏着现象,且病灶位于较深的位置,这使得传统的保守型手术很难彻底清除异常组织,从而增加了手术后的复发概率。本研究还发现,合并子宫腺肌症是术后复发的独立危险因素,因为两者之间的发病机制有重叠[10]。同时本研究发现月经不规律是导致EMT患者保守手术后复发的独立危险因素,可能与异位的内膜组织导致卵巢功能紊乱,影响激素水平的变化,从而导致月经的改变,这与张美玲等学者的研究一致[11]。本研究发现,患者手术年龄是EMT患者术后复发的保护因素,这与患者卵巢功能下降,雌激素水平下降,从而降低内异症术后复发。本研究结果显示,术后妊娠是术后复发的保护因素,与文献报道一致[12-15]。一方面,妊娠期间激素改变[16]导致子宫内膜蜕膜样变和内膜病变坏死;另一方面,阴道分娩扩大了宫颈管的内口,从而减少了子宫内膜碎片的逆向输卵管运输。因此,对于育龄期女性保守手术的患者,建议术后尽快妊娠,从而很大程度的降低复发率。第三版内异症诊治指南指出[3],为了减少术后复发,应采取药物疗法并进行长期的管理。内异症患者的药物治疗主要是降低体内雌激素水平或对抗体内的激素,预防EMT患者术后的复发[17]。本研究发现术后用药是EMT患者保守手术后复发的保护因素,与丁霞等人[18]的研究一致。

本研究建立的列线图模型为将来开展卵巢子宫内膜异位症患者腹腔镜保守手术后筛查复发高风险提供了可行性方案,临床工作者只需根据EMT患者的危险指标情况即可快速预测复发风险,有助于采用针对性管理,从而尽可能降低复发率和改善患者预后,并避免无差别预防用药对患者造成的伤害。

综上所述,产次、月经不规律、ASRM分期、既往盆腔操作史及合并子宫腺肌症是导致卵巢子宫内膜异位症患者经腹腔镜保守手术后复发的独立危险因素,而手术年龄>35岁、术后妊娠及术后用药是保护因素。据此建立的EMT患者经腹腔镜保守手术后复发风险预测列线图模型,具有很好的临床可操作性,具有一定的临床价值。