一锅法高效合成氧杂卓并[2,3-c]吡唑类化合物

邓俊丰,孙枫钦,何鑫星,牟清澜,李诗媛,杨开川*

(1.成都大学 药学院,四川 成都 610106; 2.四川大学 华西药学院,四川 成都 610207)

含氧杂环化合物,尤其氧杂卓类化合物具有广泛的生物活性,在抑制生长、抗病毒、抗抑郁以及抗真菌等领域都发挥着重要的作用[1-2]。如Radulanin A具有抑制植物生长活性,可以用于除草剂[3],而从紫金花Bauhinia saccocalyx根部分离出的化合物Bauhinoxepin A具有抗菌活性[4],Aranotin具有EGF受体拮抗剂活性[5](图1)。另一方面,含吡唑结构单元的化合物通常具有抗炎、镇痛、抗菌、抗惊厥、抗肿瘤以及农业驱虫等活性[6-11],许多治疗人类疾病的药物分子中也含有吡唑核心结构[12-14]。

图1 含氧杂卓环和吡唑结构单元的活性物质

基于新药设计理念中将优势药物骨架多样化组合的合成策略[15-16],把具有生物活性的多个砌块拼接到同一分子中,密集其活性功能,拓展结构多样性,发现更多高价值的药物先导化合物,成为近年来药物研究的热点方向之一。因此,将氧杂卓环和吡唑环这2种优势的活性骨架进行组合,合成一系列新型氧杂卓并吡唑稠环化合物,可以为后续的生物活性筛选提供更多的化合物源。对于该类化合物的合成,可以通过烯丙基硫叶立德与吡唑缺电子烯烃受体在碱的作用下[17]制备,但该方法需要先行制备烯丙基硫叶立德硫盐,其极易吸水,保存周期短,不利于后续成环反应的使用以及操作,并且该硫盐原料制备需要使用易制毒丙酮作溶剂[18],使得该路线的环境友好性大幅度降低,实际应用也会受到限制。因此,发掘更高效、更友好的合成方法尤为重要。

本文以吡唑类缺电子烯烃作为受体,在碱作用下,与二甲硫醚和4-溴丙烯酸酯通过具有步骤经济性和操作简便性的一锅法[19-21]合成了系列氧杂卓并[2,3-c]吡唑类化合物,其结构经1H NMR、13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)确证。对碱、溶剂以及物质的量之比等因素进行了考察,获得了最优反应条件。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Büchi B-545型显微熔点仪;Bruker-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Bruker Q TOF型高分辨质谱仪。

实验所用试剂和溶剂均为分析纯。

1.2 3a～3u的合成

在15 mL试管中依次加入吡唑底物1a(52.5 mg,0.2 mmol,1.0 eq)、4-溴巴豆酸乙酯(58.0 mg,0.4 mmol,2.0 eq)、二甲硫醚(37.2 mg,0.6 mmol,3.0 eq)、碳酸钾(41.5 mg,0.3 mmol,1.5 eq)和乙腈2.0 mL,室温下搅拌过夜,TLC监测至反应完全。减压蒸馏除去溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚∶乙酸乙酯=40∶1～30∶1,V∶V)纯化得到产物3a。

采用类似方法合成化合物3b～3u。

3a:白色粉末,收率86%,m.p.103～106 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.69(d,J=8.8 Hz,2H),7.40(t,J=7.6 Hz,2H),7.32～7.18(m,7H),7.08(t,J=6.8 Hz,1H),5.32(s,1H),4.75(dd,J=13.6 Hz,7.2 Hz,1H),4.56(dd,J=13.6 Hz,6.4 Hz,1H),4.35～4.27(m,2H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.6 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.8,151.1,148.3,143.3,141.8,138.7,132.7,129.0,128.6,127.7,126.7,126.2,122.0,99.6,65.2,61.8,37.8,14.4,12.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C23H22N2O3{[M+Na]+} 397.1523,found 397.1535。

3b:白色粉末,收率78%,m.p.111～113 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.69(d,J=7.6 Hz,2H),7.44～7.37(m,2H),7.27～7.14(m,2H),7.12～6.99(m,4H),5.28(s,1H),4.77(dd,J=13.2 Hz,7.2 Hz,1H),4.55(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.36～4.26(m,2H),2.31(s,3H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.7,151.0,148.3,143.2,141.9,138.7,138.2,132.6,128.9,128.4,128.1,127.5,126.1,124.6,121.9,99.5,65.2,61.8,37.6,21.7,14.3,12.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C24H24N2O3{[M+Na]+} 411.1679,found 411.1684。

3c:白色粉末,收率81%,m.p.120～122 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.68(d,J=7.6 Hz,2H),7.45～7.37(m,2H),7.32～7.17(m,5H),7.10(t,J=6.8 Hz,1H),5.27(s,1H),4.72(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.58(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.36～4.25(m,2H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.5,151.0,148.0,145.3,140.7,138.5,134.5,133.2,129.8,128.9,127.6,126.9,126.2,125.7,121.9,99.3,65.3,61.9,37.6,14.3,12.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C23H21ClN2O3{[M+Na]+}431.1133,found 431.1147。

3d:白色粉末,收率77%,m.p.138～141 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.69(d,J=7.6 Hz,2H),7.47～7.31(m,4H),7.28～7.21(m,2H),7.15(t,J=8.0 Hz,1H),7.09(t,J=6.8 Hz,1H),5.27(s,1H),4.71(dd,J=13.6 Hz,7.2 Hz,1H),4.58(dd,J=14.0 Hz,6.4 Hz,1H),4.35～4.25(m,2H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.5,151.0,148.0,145.6,140.7,138.5,133.2,130.5,130.1,129.872,129.865,128.9,126.2,122.8,121.9,99.3,65.3,61.9,37.6,14.3,12.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C23H21BrN2O3{[M+Na]+}475.0628,found 475.0649。

3e:白色粉末,收率78%,m.p.107～110 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:7.68(d,J=7.2 Hz,2H),7.44～7.36(m,2H),7.26～7.17(m,2H),7.07(t,J=6.0 Hz,1H),6.92～6.86(m,2H),6.76～6.72(m,1H),5.29(s,1H),4.78(dd,J=13.2 Hz,7.2 Hz,1H),4.54(dd,J=13.2 Hz,6.8 Hz,1H),4.35～4.26(m,2H),3.76(s,3H),2.19(s,3H),1.35(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ:166.7,159.8,151.1,148.2,144.9,141.7,138.6,132.7,129.5,128.9,126.1,122.0,120.0,114.0,111.4,99.4,66.1,61.8,55.3,37.6,14.3,12.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C24H24N2O4{[M+Na]+}427.1628,found 427.1643。

3f:白色粉末,收率82%,m.p.115～118 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:7.68(d,J=7.2 Hz,2H),7.45～7.37(m,2H),7.28～7.17(m,3H),7.12～7.03(m,3H),5.28(s,1H),4.76(dd,J=13.6 Hz,7.2 Hz,1H),4.54(dd,J=13.2 Hz,6.8 Hz,1H),4.35～4.26(m,2H),2.30(s,3H),2.17(s,3H),1.34(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ:166.8,151.1,148.2,141.9,140.3,138.7,136.3,132.6,129.3,128.9,127.4,126.1,121.9,99.7,65.2,61.7,37.4,21.1,14.3,12.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C24H24N2O3{[M+Na]+} 411.1679,found 411.1691。

3g:白色粉末,收率79%,m.p.141～143 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.68(d,J=8.0 Hz,2H),7.43～7.36(m,2H),7.27～7.19(m,3H),7.05(t,J=6.8 Hz,1H),6.85～6.79(m,2H),5.25(s,1H),4.76(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.55(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.35～4.26(m,2H),3.76(s,3H),2.17(s,3H),1.34(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.8,158.3,151.1,148.1,141.8,138.6,135.3,132.5,128.9,128.5,126.0,121.9,113.9,99.9,65.2,61.7,55.3,37.1,14.3,12.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C24H24N2O4{[M+Na]+} 427.1628,found 427.1656。

3h:白色粉末,收率81%,m.p.107～109 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:7.68(d,J=7.2 Hz,2H),7.40(t,J=7.6 Hz,2H),7.33～7.19(m,3H),7.07(t,J=6.0 Hz,1H),6.96(t,J=8.8 Hz,2H),5.27(s,1H),4.72(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.56(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.34～4.25(m,2H),2.17(s,3H),1.33(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ:166.6,161.6(d,J=244.0 Hz,1C),151.0,147.9,141.0,138.9,138.5,132.9,128.9,126.1,121.8,115.4,115.2,99.8,65.2,61.7,37.2,14.2,12.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C23H21FN2O3{[M+Na]+} 415.1428,found 415.1411。

3i:白色粉末,收率80%,m.p.124～127 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J=7.2 Hz,2H),7.47～7.36(m,2H),7.32～7.24(m,5H),7.08(t,J=6.0 Hz,1H),5.26(s,1H),4.71(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.58(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.35～4.26(m,2H),2.16(s,3H),1.34(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ:166.6,151.1,148.0,141.8,141.0,138.5,133.1,132.6,129.0,128.9,128.7,126.3,122.0,99.6,66.4,61.9,37.5,14.3,12.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C23H21ClN2O3{[M+Na]+}431.1133,found 431.1135。

3j:白色粉末,收率76%,m.p.112～115 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J=7.2 Hz,2H),7.44～7.37(m,4H),7.27～7.18(m,3H),7.08(t,J=7.2 Hz,1H),5.24(s,1H),4.70(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.57(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.36～4.25(m,2H),2.16(s,3H),1.34(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ:166.6,151.0,148.0,142.3,140.8,138.5,133.1,131.6,129.3,128.9,126.3,121.9,120.8,99.5,65.3,61.8,37.5,14.1,12.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C23H21BrN2O3{[M+Na]+}475.0628,found 475.0637。

3k:白色粉末,收率83%,m.p.109～111 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.70(d,J=7.6 Hz,2H),7.45～7.37(m,2H),7.26～7.15(m,3H),6.91～6.82(m,2H),6.76(t,J=7.6 Hz,1H),5.38(s,1H),4.81(dd,J=12.8 Hz,7.2 Hz,1H),4.44(dd,J=13.2 Hz,6.8 Hz,1H),4.34～4.26(m,2H),3.79(s,3H),2.17(s,3H),1.36(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:167.2,156.3,151.4,148.2,143.4,138.7,131.5,129.4,128.95,128.90,128.1,126.0,121.9,120.4,110.7,98.3,64.5,61.3,55.1,33.9,14.5,12.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C24H24N2O4{[M+Na]+}427.1628,found 427.1683。

3l:白色粉末,收率75%,m.p.96～99 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.66(d,J=8.0 Hz,2H),7.52(d,J=7.6 Hz,2H),7.45～7.31(m,3H),7.29～7.10(m,3H),6.96(t,J=6.8 Hz,1H),5.56(s,1H),4.91(dd,J=15.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.67(dd,J=15.6 Hz,4.8 Hz,1H),4.26～4.18(m,2H),2.27(s,3H),1.29(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.7,150.9,147.6,141.0,138.4,138.2,133.4,133.0,130.4,130.1,129.0,128.2,127.0,126.3,122.0,102.8,66.8,61.7,36.4,14.2,13.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C23H21ClN2O3{[M+Na]+}431.1133,found 431.1182。

3m:白色粉末,收率79%,m.p.127～129 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.64(d,J=8.4 Hz,2H),7.49(d,J=8.0 Hz,1H),7.45～7.36(m,3H),7.26(t,J=7.2 Hz,1H),7.19～7.15(m,1H),7.02～6.97(m,1H),5.52(s,1H),4.90(dd,J=12.0 Hz,6.4 Hz,1H),4.71(dd,J=16.0 Hz,4.4 Hz,1H),4.26～4.18(m,2H),2.27(s,3H),1.29(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.5,150.9,147.4,139.8,138.3,137.0,134.3,133.6,133.2,131.3,129.7,129.0,127.5,126.5,122.0,103.4,67.2,61.8,36.1,14.3,13.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C23H20Cl2N2O3{[M+Na]+}465.0743,found 465.0784。

3n:白色粉末,收率67%,m.p.105～107 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J=7.6 Hz,2H),7.42～7.35(m,2H),7.22(t,J=7.2 Hz,1H),7.16～7.08(m,2H),6.91～6.82(m,2H),5.48(s,1H),4.91(dd,J=12.8 Hz,6.8 Hz,1H),4.57(dd,J=12.8 Hz,7.2 Hz,1H),4.36～4.26(m,2H),2.12(s,3H),1.35(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:167.0,151.0,147.9,147.3,141.3,138.5,133.1,128.8,126.7,126.1,124.6,124.3,121.9,99.4,64.8,61.7,33.9,14.2,12.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C21H20N2O3S{[M+Na]+}403.1087,found 403.1001。

3o:白色粉末,收率84%,m.p.131～132 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.43(d,J=8.4 Hz,1H),7.73(d,J=7.2 Hz,1H),7.75～7.62(m,4H),7.59～7.53(m,1H),7.51～7.46(m,1H),7.45～7.36(m,3H),7.29～7.23(m,1H),7.01～6.95(m,1H),5.99(s,1H),5.13(dd,J=14.4 Hz,6.4 Hz,1H),4.65(dd,J=14.8 Hz,5.2 Hz,1H),4.24～4.16(m,2H),2.15(s,3H),1.21(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:167.0,151.1,147.6,139.7,139.4,138.6,134.2,133.5,131.2,129.0,127.8,127.1,126.25,126.17,125.7,125.5,124.2,122.07,122.06,102.8,66.0,61.7,35.3,14.2,13.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C27H24N2O3{[M+Na]+}447.1679,found 447.1634。

3p:白色粉末,收率86%,m.p.115～117 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.82～7.65(m,6H),7.52～7.37(m,5H),7.28～7.21(m,1H),7.10(t,J=7.2 Hz,1H),5.48(s,1H),4.81(dd,J=13.6 Hz,7.2 Hz,1H),4.53(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.41～4.25(m,2H),2.21(s,3H),1.35(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.8,151.2,148.3,141.5,140.7,138.7,133.3,133.0,132.3,128.9,128.4,127.9,127.6,126.3,126.1,126.0,125.9,125.8,121.9,99.4,65.1,61.8,37.9,14.3,12.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C27H24N2O3{[M+Na]+}447.1679,found 447.1662。

3q:白色粉末,收率81%,m.p.106～109 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J=7.6 Hz,2H),7.44～7.37(m,2H),7.28～7.21(m,5H),7.07(t,J=6.8 Hz,1H),5.25(s,1H),4.71(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.57(dd,J=14.0 Hz,6.4 Hz,1H),3.84(s,3H),2.16(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:167.1,151.0,148.0,141.7,140.6,138.5,133.4,132.6,129.0,128.9,128.7,126.2,121.9,99.6,65.3,52.8,37.5,12.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C22H19ClN2O3{[M+Na]+}417.0976,found 417.0931。

3r:白色粉末,收率84%,m.p.118～120 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.68(d,J=8.0 Hz,2H),7.41(t,J=7.6 Hz,2H),7.28～7.24(m,5H),7.06(t,J=7.6 Hz,1H),5.26(s,1H),5.20～5.10(m,1H),4.70(dd,J=13.2 Hz,6.8 Hz,1H),4.57(dd,J=13.6 Hz,6.4 Hz,1H),2.16(s,3H),1.32(t,J=6.0 Hz,

6H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:167.1,151.1,148.0,141.8,141.3,138.5,132.8,132.5,128.95,128.91,128.7,126.2,121.9,99.5,69.5,65.3,37.4,21.96,21.90,12.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C24H23ClN2O3{[M+Na]+}445.1289,found 445.1233。

3s:白色粉末,收率80%,m.p.113～116 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.55(d,J=8.4 Hz,2H),7.36～7.26(m,5H),7.24～7.18(m,3H),7.08(t,J=7.2 Hz,1H),5.32(s,1H),4.74(dd,J=13.2 Hz,7.2 Hz,1H),4.55(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.36～4.26(m,2H),2.37(s,3H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.8,151.0,147.9,143.4,141.7,136.2,136.0,132.85,129.5,128.6,127.5,126.7,122.1,99.5,65.2,61.8,37.8,21.1,14.4,12.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C24H24N2O3{[M+Na]+}411.1679,found 411.1637。

3t:白色粉末,收率72%,m.p.107～109 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J=7.2 Hz,2H),7.50～7.40(m,3H),7.35～7.26(m,4H),7.10(t,J=6.8 Hz,1H),5.35(s,1H),4.77(dd,J=13.6 Hz,7.2 Hz,1H),4.57(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.38～4.25(m,2H),2.22(s,3H),1.34(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.7,150.0(d,J=289.5 Hz,1C),143.2,141.7,133.5,132.7,128.6,128.1,127.5,126.7,126.6,121.1,119.2,99.8,65.2,61.8,37.8,14.3,12.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C23H21FN2O3{[M+Na]+}415.1428,found 415.1458。

3u:白色粉末,收率81%,m.p.129～131 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.68～7.62(m,3H),7.37～7.17(m,6H),7.12～7.04(m,4H),5.32(s,1H),4.74(dd,J=13.6 Hz,7.2 Hz,1H),4.54(dd,J=13.6 Hz,7.2 Hz,1H),4.36～4.26(m,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.7,162.1,159.6,151.0,148.3,143.2,141.9,134.8,132.6,129.2,128.6,127.5,126.7,123.74,123.66,115.8,115.7,115.6,99.4,65.2,61.8,37.7,14.3,12.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C27H24N2O3{[M+Na]+}447.1679,found 447.1684。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化分析

以吡唑底物(1a)和4-溴巴豆酸乙酯(2a1)以及二甲硫醚(2a2)的一锅法反应为模板反应,对合成氧杂卓并[2,3-c]吡唑类化合物的反应条件进行筛选,实验结果如表1所示。

表1 反应条件的优化a

首先,在室温下的乙腈溶剂体系中研究了化合物1a和化合物2a1以及化合物2a2在碱的作用下一锅法反应的可行性。结果表明:室温下以NaHCO3为碱,乙腈为溶剂时反应可以顺利进行,以36%的收率得到氧杂卓并[2,3-c]吡唑类化合物3a(No.1)。再筛选无机碱和有机碱,结果表明:K2CO3作碱时反应效果最好(No.4,收率83%)。于是以K2CO3为碱,对溶剂进行进一步筛选,发现乙腈仍然是最优反应溶剂(No.7～11在同等条件下将乙腈变换成其它溶剂THF,DCM,DCE等,收率都较乙腈低)。再对参与反应的物质的量之比进行优化,发现增大2a的比率可以进一步提高反应的收率至86%(No.13)。因此,最后反应条件确定为:室温下,以乙腈为溶剂,K2CO3作碱,参与反应的各物质的量之比为1.0∶2.0∶3.0∶1.5(No.13),反应过夜。

2.2 底物扩展分析

在最优反应条件下,本文对反应底物进行了扩展,实验结果如图2所示。实验结果表明:吡唑底物1a和4-溴巴豆酸乙酯以及二甲硫醚在碱的作用下一锅法反应都可以顺利进行,吡唑Michael受体β位苯环上的取代基无论在邻位、间位或对位都可以进行反应,取代基的电子属性对反应没有明显影响,可以中等到较高收率得到一系列氧杂卓并[2,3-c]吡唑类化合物(3b～3m);而β位为其它芳香环如噻吩和萘环时,反应也可以顺利进行(3n～3p);然后4-溴巴豆酸乙酯变为相应的甲酯或者异丙酯的时,对反应没有明显影响(3q～3r),最后改变吡唑环N连接苯环上的取代基或者换成萘环时,同样能够以中等到良好的收率(72%～81%)得到目标产物(3s～3u)。

图2 底物拓展

2.3 放大反应及衍生转化分析

为了验证该反应的实用性,本文将该反应放大到克级,反应能顺利进行但是收率会降至61%(图3),同时将产物进行了衍生转化,利用钯催化的偶联反应得到了功能更密集的联苯类化合物4,白色粉末,收率56%; m.p.123～126 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.70(d,J=7.6 Hz,2H),7.58～7.48(m,4H),7.44～7.36(m,6H),7.32(t,J=7.2 Hz,1H),7.27～7.21(m,1H),7.11(t,J=6.8 Hz,1H),5.35(s,1H),4.80(dd,J=13.2 Hz,6.8 Hz,1H),4.58(dd,J=13.6 Hz,6.8 Hz,1H),4.39～4.26(m,2H),2.21(s,3H),1.36(t,J=7.2 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:166.8,151.2,148.3,142.3,141.6,140.8,139.6,138.7,132.9,129.0,128.9,127.9,127.3,127.1,126.2,123.7,122.0,99.7,66.3,61.8,37.6,14.4,12.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z:calculated for C29H26N2O3{[M+Na]+}473.1836,found 473.1845。

图3 克级反应和衍生转化

2.4 反应机理的探讨分析

根据产物的结构式以及相关文献报道[22],本文提出了该反应可能的反应机理(图4):二甲硫醚与4-溴巴豆酸酯反应生成烯丙基硫叶立德后,在K2CO3碱性作用下,生成烯丙基碳负离子AB共振式,然后与吡唑底物1a发生Michael加成反应生成中间体C,经过2步质子转移生成中间体F,再经过分子内亲核取代发生关环得到最终产物3a。

图4 反应机理推测

3 结论

在无机碱K2CO3作用下,吡唑类缺电子烯烃、二甲硫醚以及4-溴丙烯酸酯通过具有步骤经济性和操作简便性的一锅法发生[4+3]环合反应,合成了一系列氧杂卓并[2,3-c]吡唑类化合物3a～3u,收率67%～86%,其结构经1H NMR、13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)确证,为后续生物活性筛选提供了候选化合物。