GnRH-a 联合糖皮质激素治疗子宫内膜异位症合并复发性自然流产患者的效果

袁玉香 张莹莹 郭亚飞

（河南省鹤壁市人民医院 鹤壁 458030）

子宫内膜异位症（EMT）是一种具备生长能力的子宫内膜于宫腔被覆内膜、宫体肌层之外增生导致的疾病，在育龄期女性中具有较高的发病率[1]。主要症状为继发性、进行性加重的痛经和月经紊乱。研究发现，EMT 可导致患者内分泌障碍、免疫功能异常、子宫内膜容受度下降，增加自然流产发生率，可进一步导致复发性自然流产（RSA）[2]。于RSA 患者而言，EMT 是导致其妊娠失败的重要原因。现阶段，EMT 临床常用的治疗方案为促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）联合腹腔镜治疗，该方案可通过腹腔镜对内膜的异位程度进行判断，并清除大部分病灶。同时使用GnRH-a 对机体的内分泌系统进行调节，对阻止病灶扩散、改善临床症状具有较好的效果[3]。但GnRH-a 生物稳定性欠佳，且容易引发围绝经期表现，长期使用受到限制。机体反复出现的炎症反应和激素水平变化可增加EMT 复发的风险[4]。糖皮质激素抗炎效果较强，且广泛应用于临床。为进一步提高患者的临床治疗效果，本研究将GnRH-a 与糖皮质激素联合应用于EMT 合并RSA 患者中，取得满意疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月至2020年10月于医院妇科就诊的EMT 合并RSA 患者120 例，使用随机数字表法分为对照组和观察组各60 例。对照组患者年龄26～35 岁，平均年龄（29.36±3.01）岁；EMT 分期：Ⅰ期38 例（63.33%），Ⅱ期22 例（36.67%）；流产次数3～5 次，平均（3.65±0.62）次。观察组年龄26～35 岁，平均年龄（28.96±2.98）岁；EMT 分期：Ⅰ期37 例（61.67%），Ⅱ期23 例（38.33%）；流产次数3～5 次，平均（3.67±0.64）次。两组患者年龄、EMT 分期、流产次数等基线资料均衡可比（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批。纳入标准：符合EMT 诊断标准[5]，且经腹腔镜确诊者；患者及家属知情同意；年龄25～35 岁；卵巢排卵功能正常，输卵管通畅；符合复发性流产诊断标准[6]。排除标准：生殖系统存在解剖结构异常者；配偶精液存在异常者；存在染色体异常者；有长期有害物质接触史者；合并全身性疾病者；对本研究所使用的药物存在过敏者。

1.2 治疗方法 两组均按照EMT 治疗常规使用腹腔镜治疗。手术者均为同组医师。术前常规进行阴道超声检查和阴道分泌物检查。麻醉方式均为全身麻醉。手术体位取头低臀高位，使用腹腔镜对盆腹腔情况进行检查，观察异位内膜的病灶部位、分布情况，彻底清除异位内膜，对因病变产生粘连的病灶进行松解，通过注射美兰检测患者输卵管是否畅通，手术结束后吸净腹腔内液体，并将腹腔洗净。对照组给予GnRH-a 治疗：腹腔镜治疗后月经来潮的第1～3 天，给予患者注射用醋酸亮丙瑞林微球（国药准字H20093852）腹部皮下注射，3.75 mg/次，每月注射1次。观察组在对照组基础上联合使用糖皮质激素治疗，给予甲泼尼龙片（国药准字H20020224）口服，1次/d，4 mg/次；注射用醋酸亮丙瑞林微球用法用量同对照组。两组均以28 d 为一个治疗周期，连续治疗3 个周期。

1.3 观察指标 （1）炎症介质水平：治疗前后，于患者肘静脉处留取静脉血液标本5 ml，选择迈瑞医疗器械生产的全自动生化分析仪（型号：BS-280）检测C 反应蛋白（CRP），使用上海酶联生物生产的ELISA 试剂盒检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）水平。（2）血清性激素水平：治疗前后，于卵泡期抽取患者空腹肘静脉血液5 ml，离心（转速为3 000 r/min，离心时间10 min）后取上层血清，选择北京核海高技术生产HH6003 型免疫分析仪检测卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）水平。（3）复发情况和妊娠情况：对患者进行为期2年的随访，记录两组患者复发情况和妊娠情况。有周期性逐渐增强的腹痛出现、妇科超声示盆腔有阳性体征者为复发。（4）观察两组患者用药期间药物不良反应发生情况：包括骨质疏松、阴道不规则出血、肝肾功能受损等。

1.4 统计学方法 本研究数据均使用SPSS22.0 软件进行统计分析，计数资料用%表示，两组间对比使用χ2检验，计量资料均符合正态分布，用（±s）描述，两组间对比使用t检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组炎症介质比较 两组治疗后的TNF-α、CRP、VEGF 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组炎症介质比较比（±s）

表1 两组炎症介质比较比（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

VEGF（ng/L）治疗前治疗后观察组对照组组别nCRP（mg/L）治疗前治疗后TNF-α（nmol/L）治疗前治疗后60 60 t P 17.61±4.26 17.16±4.63 0.554 0.581 6.26±3.64*8.65±3.56*3.636 0.000 45.61±1.26 45.73±1.31 0.511 0.610 33.24±3.64*38.31±3.23*8.070 0.000 182.63±30.26 181.73±31.33 0.160 0.873 103.24±23.34*133.34±23.25*7.077 0.000

2.2 两组血清性激素水平比较 治疗后，两组FSH、E2水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）；两组LH 水平较治疗前升高，且观察组LH 水平高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清性激素水平比较（±s）

表2 两组血清性激素水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

E2（pmol/L）治疗前治疗后观察组对照组组别nFSH（U/L）治疗前治疗后LH（U/L）治疗前治疗后60 60 t P 8.36±1.46 8.28±1.33 0.314 0.754 5.11±1.26*6.42±1.45*5.282 0.000 7.66±1.61 7.62±1.54 0.139 0.890 12.31±1.64*10.26±1.44*7.276 0.000 284.23±50.26 286.26±54.15 0.213 0.832 242.26±25.46*264.42±25.26*4.786 0.000

2.3 两组妊娠情况和复发情况比较 治疗后，观察组活产率（46.67%）高于对照组（26.67%），复发率（3.33%）低于对照组（15.00%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组妊娠情况和复发情况比较[例（%）]

2.4 两组不良反应比较 两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

EMT 的子宫内膜可具有较强的侵袭性，能够在全身多器官种植性生长，引发一系列的临床症状。EMT 还会对患者机体状态进行改变，降低子宫内膜的容受性，不利于受精卵的着床和正常发育，增加RSA 发生率。临床上常使用GnRH-a 辅助腹腔镜切除术进行治疗，可以有效改善患者的临床症状。但术后无法彻底清除异位细胞，即使配合GnRH-a 治疗，残余的异位细胞仍可在性激素和炎症反应的刺激下继续浸润生长，导致EMT 的复发。研究发现，免疫炎症介质水平与EMT 的发病密切相关[7]。甲泼尼龙是临床常见的糖皮质激素，具有强效的抗炎作用。炎症反应刺激下，活化的巨噬细胞释放出大量的TNF-α，进而激活其他免疫炎症介质、生长因子，促进免疫级联反应的发生，增加机体内基质金属蛋白酶的表达，使子宫内膜组织的侵袭性增强，使内膜细胞的异位生长更具有浸润性，可对周围组织细胞的正常增殖产生影响[8]。这加重了组织水肿，增加了盆腔粘连的风险。VEGF 和血管内皮细胞的增殖、子宫内膜形成有密切联系，VEGF 的浓度还可以帮助判断内膜异位的严重程度[9]。本研究结果显示，观察组CRP、TNF-α、VEGF 水平均明显低于对照组。提示联合用药对患者的炎症反应具有抑制作用。可能是因为GnRH-a 可以促进T 淋巴细胞的增殖分化，增强机体的免疫能力，降低炎症介质水平。同时，糖皮质激素可以激活肥大细胞、嗜酸性粒细胞等免疫细胞，促进其发挥免疫功能，还能抑制单核细胞的增殖分化，减少炎症介质的合成和释放，减轻患者炎症反应。梁栋等[10]研究也发现，二者联合使用有利于降低患者体内的炎症反应水平。

EMT 发病后，异位内膜的增殖、坏死等变化均可对卵巢皮质区的分泌功能产生影响，促进雌激素分泌[11]。子宫内膜的周期性变化受性激素调控，较高水平的FSH、E2可引起异位内膜的浸润性生长。本研究结果显示，观察组FSH、E2水平均较对照组降低，LH 水平较对照组升高。表示GnRH-a与糖皮质激素联合使用可调节患者的激素水平。可能是因为亮丙瑞林作为临床常用的GnRH-a，具有较高的生物活性。联合糖皮质激素治疗能够增强对机体内分泌系统产生双向调节作用，调节垂体、卵巢的分泌功能，抑制卵巢对激素的分泌、合成，诱使生殖系统产生类固醇类物质，进行规律治疗后能够降低体内的血清性激素水平[12～13]。

炎症刺激和性激素均可对异位子宫内膜细胞的增殖产生促进作用，抑制炎症反应的发生、降低性激素的活性，减少性激素的分泌是减少复发的方法[14]。在本研究中，观察组复发率低于对照组，活产率高于对照组。说明联合治疗可以降低EMT 的复发率，改善患者的妊娠情况。可能是因为GnRH-a 可竞争性与相应受体结合，导致性激素处于低表达状态，诱导异位内膜的萎缩，促进机体的吸收。糖皮质激素所具有的强效抗炎能力使患者体内的炎症反应得到有效抑制，降低了子宫内膜的侵袭性，改善患者的内膜异位情况，使宫内环境有利于受精卵的正常生长发育[15]。此外，两组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义。提示联合用药不会增加用药不良反应的发生，具有较高的安全性。

综上所述，GnRH-a 联合糖皮质激素应用于EMT 合并RSA 患者中可以有效调节血清性激素水平，改善妊娠情况，降低复发率，且不会增加用药不良反应。