依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合rt-PA治疗急性缺血性脑卒中的临床效果及安全性

聂红霞,于善花,周芳,彭艳艳,张浩江,陶中海

作者单位: 222006 江苏省连云港市,连云港市第二人民医院神经内科

急性缺血性脑卒中(AIS)的发生发展与供血动脉粥样硬化、血栓形成存在密切关联,患者多存在不同程度的神经元损伤、脑组织坏死等,若未得到及时有效干预,则会遗留严重神经功能问题[1]。同时,AIS初期,多数缺血细胞尚存在一定可逆性,若给予针对性干预,则可恢复至正常细胞状态[2]。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)在AIS中较常用,能快速溶解血栓,对微循环状态予以有效调节,减轻脑组织氧化应激反应损伤程度[3]。此外,抗氧化治疗在AIS中也具有重要作用,能减轻氧化应激反应,缓解脑组织氧化应激损伤,对改善疾病治疗效果具有重要意义。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液属强效氧自由基清除剂,可降低氧化酶活性,对减轻脑损伤具有积极作用[4]。基于此,本研究观察依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合rt-PA治疗AIS的临床效果及安全性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年4月—2022年7月连云港市第二人民医院收治的AIS患者108例,根据随机数字表法分为EDA联合组和单纯溶栓组,各54例。EDA联合组男32例,女22例;年龄29～88(57.63±13.07)岁;入院前病程0.5～4.3(2.49±1.24)h;原发疾病:高血压21例,高脂血症12例,糖尿病4例,其他4例。单纯溶栓组男29例,女25例;年龄27～87(57.95±10.68)岁;入院前病程1～5.5(2.52±1.18)h;原发疾病:高血压19例,高脂血症13例,糖尿病6例,其他5例。2组患者临床资料统计学无差异(P>0.05),组间可比。本研究通过医院伦理委员会审核批准,已告知患者及家属研究内容,均已签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准:(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中AIS诊断标准;(2)经MRI、CT等检查确诊;(3)发病至入院时间≤5.5 h;(4)生命体征稳定。排除标准:(1)存在其他脑血管疾病者;(2)对研究所用药物过敏者;(3)研究前发生大出血者;(4)存在凝血功能障碍者;(5)外伤所致脑梗死者;(6)研究前使用过抗血小板、非甾体类抗炎药者;(7)存在全身感染性疾病者;(8)颅内出血者;(9)存在心力衰竭、心肌梗死者;(10)存在颅脑外伤者;(11)存在蛛网膜下腔出血史者。

1.3 治疗方法 2组患者入院后均给予常规干预,包括抗血小板聚集、抗凝、活血、补液、预防感染、维持水电解质平衡等。并根据患者糖尿病、高血压、高脂血症等基础疾病给予降糖、降压、调脂等对症处理。在此基础上,单纯溶栓组采取重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA,德国勃林格殷格翰制药公司生产)静脉溶栓治疗,rt-PA总用药剂量为0.9 mg/kg,最大剂量90 mg,首先10%在1 min内静脉推注,其余90%药物于1 h内静脉滴注完成。EDA联合组在单纯溶栓组基础上采取依达拉奉右莰醇注射用浓溶液(先声药业有限公司生产)30 mg混合0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注,每天2次。2组均治疗2周。

1.4 观察指标与方法 (1)功能性评分:采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者神经功能,分值越低越好;以Barthel指数评定量表(BI)评估日常生活活动能力,共100分,分值越高越好。(2)脑血流动力学指标:经超声检查测定最小血流速度(Vmin)、最小血流量(Qmin)。(3)氧化应激反应指标:抽取患者血液样本经酶法测定去甲肾上腺素(NE)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、活性氧簇(ROS)水平。(4)不良反应:包括转氨酶增高、胃肠道反应、头晕头痛。

1.5 疗效评定标准 依据NIHSS评分变化程度评估疗效,临床治愈:NIHSS评分降低91%～100%;显效:NIHSS评分降低46%～90%;有效:NIHSS评分降低18%～45%;无效:NIHSS评分降低<18%。总有效率=(临床治愈+显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果 EDA联合组与单纯溶栓组总有效率差异显著(92.59% vs. 77.78%,χ2=4.696,P=0.030),见表1。

表1 单纯溶栓组与EDA联合组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 NIHSS、BI评分比较 治疗前,组间NIHSS、BI评分无统计学差异(P>0.05);治疗2周后,2组NIHSS评分降低,BI评分上升,且EDA联合组变化幅度较单纯溶栓组更为明显(P均<0.01),见表2。

表2 单纯溶栓组与EDA联合组治疗前后NIHSS、BI评分比较分)

2.3 脑血流动力学指标比较 治疗前,2组Vmin、Qmin无统计学差异(P>0.05);治疗2周后,2组Vmin、Qmin较治疗前增大,且EDA联合组变化较单纯溶栓组更明显(P均<0.01),见表3。

表3 单纯溶栓组与EDA联合组治疗前后脑血流动力学指标比较

2.4 氧化应激反应指标比较 治疗前,2组NE、SOD、MDA、ROS水平无统计学差异(P>0.05);治疗2周后,NE、MDA、ROS水平较治疗前下降,SOD水平较治疗前增高,且EDA联合组变化更为显著(P均<0.01),见表4。

表4 单纯溶栓组与EDA联合组治疗前后氧化应激反应指标比较

2.5 不良反应比较 EDA联合组与单纯溶栓组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(9.26% vs. 5.56%,χ2=0.135,P=0.713),见表5。

表5 单纯溶栓组与EDA联合组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

AIS多见于老年群体,近年来发病率持续增高。若AIS患者脑组织长期处于灌注不足状态,则会引发脑组织不可逆性损伤,脑细胞坏死,对神经功能产生不可逆损伤,包括感觉、语言、运动等功能障碍。因此,如何对AIS进行安全有效治疗仍是研究热点。

静脉溶栓为AIS重要干预措施,其中rt-PA为临床常用静脉溶栓制剂,其主要成分包括糖蛋白,能促使纤溶酶原转化为纤溶酶,有效溶解血栓,且对凝血功能影响较小,治疗期间出血风险较低[6-7]。神经细胞的能量在脑缺血出现后往往会被过度地消耗,此过程中神经递质的释放较正常状态下会更多,加之乳酸堆积异常问题,体内氧自由基生成加速,进一步损伤神经细胞且有可能持续数周,进而表现出明显的神经功能缺损[8]。此外因抗氧化酶在脑组织缺血后经溶栓治疗血液复通后明显不足,难以彻底清除此时过量的氧自由基与过载的钙离子,从而使细胞膜脂质氧化,引发细胞的不可逆性损伤,即“缺血再灌注损伤”[9]。由此可见,氧自由基清除剂在rt-PA静脉溶栓治疗基础上的应用对于AIS患者的转归具有积极意义[10]。氧自由基清除剂往往具有较强的亲脂性,且分子量小,可轻易突破血脑屏障达到脑组织,发挥抑制低密度脂蛋白氧化作用,脂质过氧化反应与脑水肿程度均可得到控制和缓解,同时还能够保护线粒体功能,延缓甚至避免迟发性神经元细胞凋亡现象的发生,有效改善氧化应激引发的血管内皮细胞与神经元细胞及功能损伤[11]。

本研究结果显示,EDA联合组NIHSS评分低于单纯溶栓组,BI评分及总有效率高于单纯溶栓组,且Vmin、Qmin大于单纯溶栓组。证实依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合rt-PA静脉溶栓治疗方案在AIS患者中具有较高应用价值,可有效改善患者脑血流状态,利于减轻神经功能缺损程度,提升疾病治疗效果,对恢复日常生活活动能力具有重要意义。主要原因为:(1)rt-PA可将纤溶酶原转化为纤溶酶,有效溶解血栓,以此调节脑血流灌注状态;(2)依达拉奉右莰醇属氧自由基清除剂的一种,对于血脑屏障的通过性较强,可明显减轻对胶质细胞神经毒性,缓解或避免血管与神经损伤,可对不同环境下氧自由基所引发的过氧化损伤发挥抑制作用,延缓或避免出现血管内皮细胞与神经元细胞损伤,从而减轻颈脉硬化并恢复部分功能[12]。(3)rt-PA静脉溶栓联合依达拉奉右莰醇注射用浓溶液能快速改善患者临床症状,恢复颈动脉与脑部血流状态,以此促进神经功能与机体功能恢复。同时,依达拉奉右莰醇注射用浓溶液还可抑制炎性细胞因子,并阻断氧自由基和炎性细胞因子间的相互作用,从而保护脑细胞。

本研究结果还显示,EDA联合组NE、MDA、ROS水平以及SOD水平改善表现均优于单纯溶栓组,提示依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合rt-PA静脉溶栓治疗AIS还可有效缓解患者体内氧化应激反应。氧化应激为AIS重要病理机制,脑为人体耗氧量最大的组织器官,而脑组织缺氧缺血状态可引发强烈炎性反应与氧化应激反应,故抗氧化应激在AIS治疗中极为关键。rt-PA静脉溶栓治疗可迅速消除血栓,恢复脑组织血流灌注,减轻脑组织缺氧程度,但对氧化应激反应的改善效果欠佳,而依达拉奉右莰醇注射用浓溶液属强力氧自由基清除剂,能减轻血管内皮细胞、神经细胞等细胞膜脂质过氧化反应,上调跨膜电位,清除氧自由基,减轻其对组织细胞产生的刺激性作用,以此缓解患者氧化应激反应[13]。本研究中,EDA联合组与单纯溶栓组不良反应总发生率比较无显著统计学差异,提示依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合rt-PA静脉溶栓治疗方案安全性较高。

综上所述,依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合rt-PA静脉溶栓治疗AIS,可减轻体内氧化应激反应程度,改善脑血流动力学状态,利于促进患者神经功能与日常生活活动能力康复,整体治疗效果显著,且安全性较高。

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