血型分析仪专利技术分析

赖鹏飞 刘兰菊 王学琴 张洁品 深圳市爱康生物科技股份有限公司 （广东 深圳 518118）

内容提要： 血型检测在临床输血中十分重要，是避免因血型不匹配的血液输入体内而发生免疫排异、产生溶血反应的有效方式。而采用自动化、标准化程度高的血型分析仪可大批量快速检测血型，提高血型检测效率和准确率。文章对全球血型分析仪的专利进行检索分析，从血型分析仪整机、类型、加样及判读等机械模块和微柱凝胶法、微孔板法等方法学角度进行专利情报分析，阐明血型分析仪的技术分布及核心技术研发方向，以期对我国血型仪器的研发提供技术指引和参考。

1900年奥地利Karl Landsteiner发现A、B、O型3种血型，1902年Decastello Sturli发现AB血型，1940年Rh血型系统被发现，奠定了ABO血型分类与Rh血型结合判定用血匹配度的基础[1,2]。目前，为保障临床用血的安全性，通常在用血前，临床输血科及检验科对血液和患者进行ABO血型鉴定、Rh血型鉴定、交叉配血试验等，确保血液样品与患者的血型相匹配[3]。血型研究在临床输血、新生儿溶血、器官移植等方面十分重要，血型检测是避免血型不匹配的血液输入体内而发生免疫排异、产生溶血反应的有效方式[4,5]。而采用自动化、标准化程度高的血型分析仪可大批量快速检测血型，提高血型检测效率和准确率[6-8]。

血型检测采用抗原抗体反应的免疫学原理，将血液样本分别与已知的不同血型的血清混合在一起，通过凝集反应来鉴定血型。早期血型检测采用手工法检测，检验人员根据血液与血清的反应载体不同，分为玻片法、纸片法和试管法，随着机械化、自动化的发展，逐渐采用半自动血型检测分析仪和全自动血型分析仪，配合自动化仪器使用的微孔板法和微柱凝胶法等检测方法应运而生。本次血型分析仪的专利分析，按照方法学将专利聚类为微柱凝胶法、微孔板法、试管法、卡片法/玻片法、微流控芯片法等，分别对不同类型的专利技术进行分析研究。

全自动血型分析仪可以自动完成标本、试剂的条码阅读、加样、加试剂、孵育、离心、振荡和判读等步骤，因此，本次血型分析仪专利技术研究从功能模块角度，将血型分析仪专利从加样、混匀、抓手、穿刺、孵育、离心、判读、微机系统等方面进行技术归类，关于同时涉及上述三个及以上模块的则归类为整机技术。

1.检索及数据说明

从血型分析仪整机、血型、穿刺、离心、孵育、判读以及申请人、分类号（G01N33/80、B25J）等方向归纳关键词，构建检索式，并通过黑马天启himmpat数据库检索全球范围内相关专利，检索终止时间为2022年11月10日。共检索出专利3621项，1366组，逐一阅读标引去噪得到与血型分析仪相关的专利共有759项，427组。

此处对本文中出现的术语，给出解释。

项：同一个发明专利会存在两个文本，分别为授权前的公开文本和授权后的授权文本，通过申请号合并得到真正的专利量，即1项专利为1个专利方案。统计专利申请趋势、各个国家专利分布时，采用申请号计数（项）。

组：同一个专利技术可能在多个国家或地区提出专利申请，则在进行专利技术标引、技术分析以及专利技术统计时，采用专利数据库中合并同族（简单同族和扩展同族）的功能，将同一技术在多个国家申请的多件专利合并计为1组专利。

专利族：是基于同一优先权文件，在不同国家或地区多次申请、公布或批准的内容相同或基本相同的一组专利文献。在同一个专利族中，专利族成员以共同的一个或几个专利申请为优先权为简单专利族。在同一个专利族中，每个专利族成员与该组中的至少一个其他专利族成员至少共同以一个专利申请为优先权为扩展专利族。

2.血型分析仪类型分布

2.1 类型分布

对所有血型分析仪专利技术所涉及的类型进行分类标引，绘制出如图1所示的类型分布图，由于同一个简单同族内的专利属于同一技术的不同国家申请或地区申请，故在统计专利类型时以合并简单同族计数，更能反映出真实技术类型数量。从图中能够看出，现有专利中围绕微柱凝胶法的专利技术数量最多，其次是试管法和微孔板法。这也与血型分析市场上微柱凝胶法逐渐形成主流的市场行情相吻合。此外，改进后的卡片法/玻片法也一直受人关注，近几年不少研究所和企业采用微流控微盘作为样本载体，进行血型检测，这种方法需要的样本量少，灵敏度高，检测速度快，促使企业将微流控芯片法作为研究方向。

图1.血型分析仪类型分布

由于试管法和卡片法/玻片法的血型检测技术较早，多数专利申请日距今久远，存在一些检测不准确、自动化程度低等弊端，如今已逐渐被市场放弃，本文选取微柱凝胶法和微孔板法两种仪器类型下的专利进行分析。

2.2 微柱凝胶法

微柱凝胶技术是获批美国食品药品监督管理局的血型检测技术，具有很强的特异性和灵敏性，实验重复性高，易于标准化。通过调节微柱管中的葡聚糖凝胶浓度，来控制分子筛孔径大小，使得凝胶微柱仅允许通过单个红细胞，从而达到凝集红细胞与游离红细胞分离的目的[9]。微柱凝胶法血型检测专利经简单同族扩展后共有356项专利，主要申请人有美国奥森多、西班牙基立福、苏州长光华医、深圳爱康生物以及江苏贝索生物等公司。

参见图2，从申请人国别分布来看，中国申请人总专利申请量占比42%排在首位，美国28%排名第二，西班牙14%位居第三。结合申请人排名可见，中国微柱凝胶法血型检测技术分布较散，众多企业齐头并进，共同发展。而国外则主要集中在美国奥森多和西班牙基立福。其中，美国奥森多作为血型检测方面的龙头企业，共有107件专利申请，自1998年～2019年，30年间陆续有微柱凝胶法的专利布局，且遍布全球多个国家。

图2.微柱凝胶法专利申请人国别分布

2.3 微孔板法

微孔板法ABO血型检测采用透明的96或48微孔板作为样本载体，将发生凝集反应的红细胞絮凝至微孔板底部，在微孔板底部形成圆点。微孔板分为U型微孔板和V型微孔板两类。U型微孔板检测采用常规的血型检测方法结合数字化图像处理系统，实现血型自动判读；V型微孔板检测，微孔的孔壁呈阶梯状，阶梯的宽度和一个红细胞的直径相近，阶梯的高度大于一个红细胞的长度，若发生红细胞凝集反应，红细胞絮凝物落在阶梯上，分布在孔壁上，若未发生红细胞絮凝反应，则红细胞顺着阶梯落入孔底，同样采用数字化图像处理系统实现血型的自动判读[10]。

如图3所示，微孔板法全自动血型分析仪专利申请人排名前十的国内申请人仅有深圳爱康生物、英科新创和润普生物三家企业，其他均为国外企业，尤其是号称全球体外诊断领域引领者的贝克曼库尔特，排名第一。贝克曼库尔特血型检测代表产品PK7400全自动血型分析系统，采用V型微孔板技术，在微孔板孔内具有凹槽阶梯面，可在红细胞或微粒凝聚时防止剥落或变形，有助于稳定红细胞凝聚沉淀，捕捉清晰的图像。贝克曼在2002年申请的专利JP2002312996首次公开了具有阶梯的微孔板血型检测技术，其在微孔板法检测血型的研究较为领先，该技术领域内的研发人员可参考贝克曼的相关专利，减少不必要的重复研究。

图3.微孔板法血型分析仪专利申请人排名

深圳爱康生物同时具有微柱凝胶法和微孔板法全自动血型分析仪专利技术，且专利申请量排名靠前，在血型检测技术上颇有研究。经调查，深圳爱康生物是目前国内唯一一家同时具备微柱凝胶卡式及微孔板式全自动血型分析仪的厂家，包括微柱凝胶法产品有Aigel系列全自动血型分析仪，微孔板法产品有Metis系列全自动血型分析仪。由此可知，企业应当适当拓宽研究范围，在血型检测的方法上横向延伸，在多种方法上互相借鉴，开发优质产品，提高企业核心竞争力。

3.血型分析仪主要技术分布

3.1 主要技术专利量分布

如图4全自动血型分析仪的相关专利中，全面描述整机方案的专利占比最多，主要为采用自动化程度高的仪器代替人工检测，提高了血型检测的效率和准确率；其次，离心、加样以及判读作为影响血型检测的关键步骤，也是血型分析仪的研究重点；此外，随着微柱凝胶卡的广泛应用，针对微柱凝胶法血型分析仪中配套使用的抓卡抓手和穿刺结构的专利也相继问世。

图4.血型分析仪主要技术专利量分布

3.2 整机

血型分析仪相关专利中，主要保护主题为整机的专利共277项，合并简单同族后有128组，其中主要专利受理局为中国（97项）、美国（26项）、日本（17项）、欧专局（15项）、加拿大（14项）、德国（11项）、西班牙（11项），可见二十一世纪以来国内医疗器械自动化领域的研究进展显著，硕果累累。近二十年的专利申请趋势参见图5，血型分析仪整机相关专利主要集中在2016年～2019年前后，近两年专利布局数量趋于稳定，一定程度上表明全自动血型分析仪整机技术基本成熟，未来革新力度缓慢，技术研究逐渐从整机转向模块化。

图5.整机专利申请趋势

从产品类型来看，整机相关专利主要为适配微柱凝胶法的血型分析仪整机，基本包括微柱凝胶卡上料、扫码、穿刺、加样、离心、判读等结构。由于样品反应载体为微柱凝胶卡，因此微柱凝胶法的血型分析仪相对于其他方法特有穿刺结构，穿刺的充分性和防污染是该类型仪器的研究重点。

3.3 加样

在构建的血型分析仪专利数据库中涉及加样方面的专利共有48项，46组简单同族，申请人排名参见图6。烟台艾德康生物科技有限公司凭借着在2011年批量申请的19项自动加样枪专利群，位居申请人中排名第一的位置，同时，相对于其他申请人，艾德康发明专利的占比也较多，且3件发明专利均取得授权，分别为自动加样枪、多通道加样设备以及自动加样枪分针机构。深圳爱康生物、长光华医和刘大基均有4项特指血型分析仪中使用的加样枪专利，并列第二。深圳爱康生物主要有3项适配血卡的加样器和1项适配微孔板微型加样器专利，苏州长光华医则是注重加样装置中加样机械臂的移动，刘大基的加样器专利中主要为注射型加样。

图6.加样技术分支申请人排名

2011年，艾德康申请的19项自动加样枪专利在说明书背景技术中明确表示应用于全自动血型分析仪，主要解决现有加样模块的加样不准确、体积大、自动化程度低、操作便捷度低等技术问题。上述问题也是一直困扰体外诊断医疗器械中加样功能的发展，可持续研究。

加样技术属于体外诊断类医疗器械的通用模块，血型分析仪该模块专利中也并未限定配套所使用的检测方法，故，相关专利的类型分布中通用类占比超60%。

3.4 离心

全自动血型分析仪离心模块相关专利共70项，合并简单同族后有50组，对其绘制的专利申请趋势见图7。自2003年第一件专利产生后的3年里均没有专利申请，离心模块的专利布局并未形成逐年递增的态势，而是在2008年～2009年和2017年左右集中布局了一些专利。

图7.离心模块专利申请趋势

第一阶段的专利涌现，主要在于奥森多在多国布局的旋转离心技术专利，2008年～2009年两年间，奥森多专利族遍布中国、美国、印度、加拿大、欧洲、德国、丹麦、西班牙以及俄罗斯等地。主要包括多离心机分开旋转离心和任意访问离心技术，有效地提高离心效率、缩短检测时间。代表专利有专利CN102084255A化验元件的分开旋转离心、专利CN101284259B任意访问培养器。

随后自2014年以来，国内申请占据总申请量的80%以上，主要申请人代理表有中国科学院苏州生物医学工程技术研究所、深圳爱康生物、贝索生物、德祥生物科技等国内科学院及企业。由此可见，近些年来国内体外诊断的快速发展。尤其是在微柱凝胶法血型检测的逐步成熟，针对微柱凝胶卡的离心研究有所发展，专利量在2017年～2018年得到提高。

3.5 判读

判读方面共有专利95项，35组简单同族，主要为国内布局，部分涉及美国、日本及印度等。血型检测技术最早始于玻片法，关于血型仪判读的相关专利布局，最早于1980年的玻片法的判读技术研究。通过对样品照射光，扫描其透射或反射来绘制光强度的分度图，自动辨别血液凝集情况。随着微柱凝胶法面世，其方便操作、灵敏度高、结果准确可保存等优势使得对该技术的研究从1993年至今未间断，逐渐占据主流。深圳爱康生物Aigel系列全自动血型分析仪于2016年获批，是国内首家拿到微柱凝胶卡式血型分析注册证的厂家，随后在2017年血型判读相关专利申请量达到波峰。总体来看，判读方面的专利申请量并不多，至今仍有少量为解决判读准确率的相关专利技术在陆续布局，一定程度上表明，在判读准确率上，未来仍有较大的发展空间。见图8。

图8.判读技术分支专利申请趋势

4.小结

从血型分析仪全球专利技术中的类型分布可看出，当前微柱凝胶法、试管法和微孔板法的研究最为广泛，微流控微盘作为样本载体作为新兴的血型检测方法，具有样本量少，灵敏度高，检测速度快的优点，近些年也被多家企业和研究机构作为研发方向。血型分析仪模块结构角度的技术分布中，还是以整机的整体技术研发为主，配合着检测过程中必要的离心和加样步骤，提高了离心效率、缩短离心时间，加强加样的自动化程度和操作便捷度，也是当前研究热点。此外，结果判读的准确性同样是血型分析仪至关重要的一部分，目前，主要是采用CCD图像分析法进行判读。