肝特异性对比剂对肝脏局灶性病变磁共振成像诊断研究进展

陈菁华 黄健 太仓市中医医院放射科 （江苏 苏州 215400）

内容提要： 磁共振成像是检测和表征肝脏局灶性病变的金标准，Gd-EOB-DTPA是一种肝特异性磁共振对比剂，因具有细胞内外双重对比剂效应，对肝脏局灶性病变具有较高的定性诊断准确率，且能够提供肝细胞功能方面的信息。文章首先介绍了肝特异性对比剂的作用机制，并结合既往文献对其在肝脏局灶性病变的磁共振成像诊断研究进展进行综述，旨在提高临床医师对肝特异性对比剂诊断肝脏局灶性病变应用价值的认识。

肝脏是人体最大的内脏器官之一，它是进行代谢、解毒和脂肪消化的重要器官。由于现代生活方式的改变和饮食习惯的变化，肝脏疾病的发生率也在不断增长。肝脏局灶性病变包括原发性肝脏良恶性肿瘤、转移瘤、良性肿瘤样病变，这些病变的早期检测和准确定性对外科干预和微创肿瘤治疗预后具有十分重要的临床意义。用于肝脏局灶性病变检查常用手段包括超声，计算机体层成像（Computed Tomography，CT），但是其特异性均较低[1]。

肝特异性磁共振造影剂是一种新型医学成像技术，在肝脏成像方面具有很高特异性和敏感性，并且是一种非侵入性诊断工具，目前多项研究及指南表明磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）结合肝特异性造影剂可以明显提高肝脏局灶性病变的检出率和诊断的准确性，是鉴别诊断肝脏局灶性病变的首选检查[2]。本文结合既往文献研究结果，对肝特异性对比剂对肝脏局灶性病变MRI诊断研究进展进行综述，旨在提高临床医师对肝特异性对比剂诊断肝脏局灶性病变应用价值的认识及对肝脏局灶性病灶的诊疗水平。

1.肝特异性对比剂作用机制

肝特异性对比剂（Gd-EOB-DTPA）[3]是利用造影剂的特殊性质，造影剂主要有两种，一种是线性造影剂，另一种是季铵盐造影剂。线性造影剂主要利用其对水质子的抑制作用，使得的肝脏病灶在MRI中呈现高对比度；季铵盐造影剂则可以与肝脂结合，增强其在肝细胞中的信号。在肝脏MRI检查过程中，造影剂被注入血管中并随之进入肝组织。随后，造影剂通过其特异性原理，将目标成分和影像反应药物绑定起来，形成成像仪器上的图像。根据造影剂的种类和机制，以及所接收到的图像，医生可以判断肝脏是否出现病变。

Gd-EOB-DTPA在静脉注射后的早期阶段充当细胞外造影剂，在晚期通过肝细胞膜上表达的转运蛋白被肝细胞吸收，通常静脉注射后约15～20min，肝实质显示高信号（肝胆期/肝细胞期），在肝胆期，缺乏肝细胞功能的肝脏局灶性病变没有增强，可以获得足够的病灶/肝脏对比度。Gd EOB DTPA的特点是能够作为细胞外造影剂评估血流，并作为肝细胞特异性造影剂评估肝细胞功能、肝脏局灶性病变鉴别诊断、治疗疗效和预后评估。Gd-EOB-DTPA增强肝脏MRI成像可提供病变的血流灌注信息和正常肝细胞摄取功能的特异性信息，二者联合应用可显著提高肝局灶性病变检出的敏感性和诊断的准确性。

2.Gd-EOB-DTPA动态对比增强MRI (Dynamic Contrast-Enhanced-MRI，DCE-MRI）

Gd-EOB-DTPA DCE-MRI是指在T1脂肪抑制扫描的基础上进行扫描和延迟实质扫描的三个阶段（动脉、门静脉和平衡阶段）。张涛等[4]学者发现，Gd-EOB-DTPA在肝胆特异性期增加了肝脏实质增强信号，从而改善了肝脏局灶性病变的显示，尤其是直径＜1cm的小病变。在定性诊断中，刘冬[5]表明，延迟期的低信号是恶性肝硬化的比较独立的特征，而等信号和高信号表示良性病变。与增强型多层探测器CT相比，DCE-MRI在检测和诊断肝脏病变方面表现出更高的灵敏度、特异性和准确性，也可以在早期检测病变[6]。大量研究证实，DCE-MRI在诊断肝细胞癌和肝脏转移性肿瘤方面的敏感性、特异性和准确性优于增强型多层探测器CT[7,8]。王伟等[9]学者研究发现，与常规增强MRI相比，DCE-MRI额外扫描肝细胞期在诊断非典型高级别增生异常结节和早期肝细胞癌方面表现出更高的敏感性。虽然Gd-EOB-DTPA DCE-MRI检查提供了动态观察肝脏局灶性病变的血供信息，帮助更准确显示肿瘤边界和内部结构信息，在肝脏局灶性病变的诊断显示出较高价值，有助于指导治疗方案，但是由于需要注射造影剂，可能引起过敏反应或肾损害，对于肝功能不全的患者，造影剂的排泄可能受到影响，影响图像质量和诊断准确性，而且需要较长的扫描时间，可能导致患者不适或运动伪影。

3.Gd-EOB-DTPA增强T1 mapping成像

T1 mapping成像可以用于组织的定量测量和表征，与受许多技术因素和可变MR成像参数影响的MR信号强度不同，T1弛豫时间是成像组织的特征。一些研究通过测量Gd-EOBDTPA给药前后肝脏局灶性病变的T1弛豫时间来定量评估Gd-EOB-DTPA的摄取程度，给肝脏局灶性病变定性诊断提供依据[10,11]。此外Gd-EOB-DTPA增强MRI上的T1mapping成像已被证明能够定量区分肝血管瘤和转移瘤[12]。Gd EOB DTPA增强MRI上的T1mapping也显示，正常肝脏、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂性肝炎在肝胆期T1弛豫时间及其下降率方面存在显著差异，应用该方法也已成功用于评估肝功能[13]；毕新军等[14]采用Gd-EOB-DTPA增强T1mapping成像获取增强前后不同扫描时间肝脏T1弛豫时间与T1弛豫时间减低率，诊断效能较高，且增强后的参数优于增强前，增强后T1弛豫时间是重要预测因素。覃夏丽等[15]学者通过分析并计算肝细胞癌结节在肝胆期T1值下降幅度和百分比，得出肝胆期T1值是监测肝细胞癌分化程度的最佳指标。Gd-EOB-DTPA增强T1 mapping成像通过定量评估肝脏组织的T1值，来检测肝脏病变的组织特征，提供了更客观的诊断指标，对肝脏局灶性病变的早期诊断具有潜力，但T1mapping技术需要进行多次扫描以获取不同时间点的图像数据，从而计算出T1值，可能引起患者的不适或运动伪影；另外，其对扫描参数和序列设计要求较高，需要进行精确的参数设置和序列优化，操作复杂，图像质量还容易受呼吸和脂肪等因素的影响，且难以准确检测和定量评估肝脏比较小的病灶。

4.Gd-EOB-DTPA增强弥散加权成像

弥散加权成像通常用于肝脏成像，以评估各种局灶性病变。与使用不同造影剂的常规动态MRI相比，弥散加权成像对小型恶性肝脏病变具有更高的检测率和诊断性能。然而，这些结果并不总是一致的，陈国勇等[16]最近的一项研究报告称，弥散加权成像、Gd-EOB-DTPA增强成像和联合成像检测局灶性肝脏病变在诊断准确性和灵敏度方面没有显著差异。然而，对于＜10mm的病变，弥散加权成像和Gd-EOBDTPA的联合显著提高了总体检测率。董爱生等[17]学者还证明，对比度增强T1加权成像在肝细胞癌的检测中的表现优于弥散加权成像，但它代表了一种合理的替代方案。另外，有研究早前报道了使用表观弥散系数定量区分良性和恶性肝脏局灶性病变的潜力，已经提出了几个阈值来完成这项任务，良恶性肝脏局灶病变表观弥散系数值有明显的差异，以表观弥散系数值≤1.59×10-3mm2/s诊断恶性肝脏局灶性病变具有较高的准确效能，以表观弥散系数值≥2.73×10-3mm2/s诊断良性，准确性几乎为100%[18]。良恶性病灶的表观弥散系数值组内、组间也存在一定的重叠，需综合T1、T2及增强MRI序列的影像特征才能得出更为准确的诊断，但良性和恶性肝脏病变之间仍有相当大的重叠，因此Gd-EOB-DTPA增强弥散加权成像的临床价值需要进一步研究。虽然Gd-EOBDTPA增强弥散加权成像可以有效区分肝实质和病变组织的弥散性差异，对肝脏局灶性病变的检出具有重要意义，但是弥散加权成像对扫描参数和序列设计要求较高，图像质量容易受到呼吸和脂肪等因素的影响，可能导致伪影或图像畸变，并且弥散加权成像在检测肝脏小病灶方面的敏感性相对较低，因此需要结合其他序列综合评估肝脏局灶性病变。

5.Gd-EOB-DTPA影像组学

肿瘤表现出特殊的形态异质性，这是抗癌治疗结果不一致的原因。MRI是一种非侵入性检查手段，可以对肿瘤进行评估。影像组学可以用于创建基于从图像中提取的特征来表征肿瘤的特征，一阶特征通过常用基本的度量来定量地描绘图像内体素强度的分布，基于形状的特征描述了体素的三维尺寸和形状[19]。使用灰度共生矩阵计算纹理特征，灰度行程矩阵通过量化灰度级跑步来指示一个区域中跑步长度分布的随机性；以及灰度级区域大小矩阵，其通过量化灰度级区域来指示区域中灰度级的随机性，目前的影像组学涉及从医学图像中提取的许多先进、定量、高通量的特征，已被用于开发诊断、预测和预后模型，均有利于肝脏局灶性病变的诊断。

Feng等[20]学者研究得出从Gd-EOB-DTPA增强的MRI图像中提取的放射组学特征可用于诊断术前肝细胞癌，基于Gd-EOB-DTPA增强MRI的影像组学模型可以术前预测原发性肝细胞癌患者是否存在微血管浸润。将Gd-EOB-DTPA增强MRI的动脉期和肝胆期的成像特征与肿瘤指标甲胎蛋白和肿瘤大小这两个临床风险因素相结合时，观察到了最佳性能，预测值很高。张锋等[21]学者通过MR图像纹理分析探讨多期Gd-EOB-DTPA增强MRI和T2加权成像（T2WI）对判断肝细胞癌分化程度，得出Gd-EOB-DTPA增强MRI纹理分析对肝细胞癌分化程度具有一定诊断价值，低分化肝细胞癌的异质性高于高分化和中分化肝细胞癌，并表明纹理分析优于放射科医生确定的主观MRI特征。

6.Gd-EOB-DTPA深度学习

目前，深度学习在计算机视觉和模式识别领域取得了重大突破，在图像分类、物体检测和物体分割方面取得了重大突破[22]。深度学习使用迭代算法从海量大数据中自主学习适合任务的特征，从而避免复杂的特征设计和选择。特征学习的过程是首先从原始图像数据中获得边缘、颜色等低维浅层特征，然后通过一系列特征组合形成形状、响应区域等抽象的中层特征，最后利用语义信息学习高级特征。如今，深度学习已被广泛应用于医学成像领域，尤其是肝细胞癌肿瘤分割方面已有了诸多进展。深度学习算法具有强大的特征学习能力，在医学图像分割领域的很多研究中，已被证明远超基于人工特征的传统机器学习算法。

Chu等[23]学者利用深度学习3D卷积神经网络在多任务学习中同时预测肝细胞癌中微血管浸润和包裹肿瘤簇的血管，得出基于3D卷积神经网络的深度学习框架用于同时预测微血管浸润和血管包裹肿瘤簇的，可以在评估血管包裹肿瘤簇状态的同时提高微血管浸润预测的性能。这种联合预测可以对肝细胞癌患者的预后进行分层，并使其能够在根治性切除前进行个体化预测。

综上所述，Gd-EOB-DTPA增强MRI作为一种无创、无辐射的成像手段，对肝脏局灶性病变具有较高诊断价值，可以根据临床需要，采用合适的联合诊断技术帮助肝脏局灶性疾病的诊断。