利多卡因凝胶贴膏（得百宁®）用于ALA光动力封包的止痛效果研究

张芊 赵芳 吴雯婷 门月华 北京大学第三医院皮肤科 （北京 100191）

内容提要： 目的：使用利多卡因凝胶贴膏（得百宁®）进行患处氨基酮戊酸（ALA）敷药后封包，能否有效减轻光动力治疗的疼痛程度及是否影响光动力治疗效果。方法：2020年8月1日～2021年7月31日，共纳入在本院就诊的9例泛发性女性外阴尖锐湿疣患者为观察对象，采用自身对照的方法进行临床观察。每位患者进行4次治疗，间隔7～14d治疗1次，4次治疗中随机选择2次作为试验组，术前使用复方利多卡因凝胶贴膏（得百宁®）直接覆盖病灶封包3h；另外2次治疗作为对照组在凝胶贴膏下隔离保鲜膜进行封包，术前对药物吸收情况进行评价、术中通过VAS评分法进行疼痛评估，术后对病灶清除情况进行比较。结果：试验组、对照组敷药后荧光诊断显影无明显差异；试验组疼痛VAS评分（6.7±1.6）分，对照组（8.1±1.9）分，差异有统计学意义（P＜0.01）；试验组单次治疗皮损清除率61.78%，对照组60.22%，无统计学差异（P＞0.05）。结论：利多卡因凝胶贴膏使用方便，对ALA光敏剂药物吸收无影响，不影响治疗效果，对于治疗过程中的疼痛能够起到缓解作用。

光动力疗法是一种药械结合的治疗方法，目前在皮肤科、妇产科等应用较为普遍，可用于尖锐湿疣、中度及重度痤疮、日光性角化病、光老化、基底细胞癌、鲍恩病、鳞状细胞癌等皮肤疾病，以及外阴白斑和宫颈病变。2007年中国国家食品药品监督管理总局正式批准光动力疗法治疗尖锐湿疣，推荐等级A级，循证医学证据Ⅰ级[1]。光动力治疗尖锐湿疣具有无毁损性、可重复治疗、不易造成组织缺损和功能障碍的优势[2]。

光敏剂、光源、氧是光动力疗法的三大要素。皮肤科经常使用的光敏剂是氨基酮戊酸（5-Aminolevulinic Acid，ALA），其是光敏性物质原卟啉Ⅸ的前体物质，在有氧存在的情况下，原卟啉Ⅸ被可见光（通常是蓝光或红光）激活后，会形成单态氧、氧自由基等活性氧物质，并导致活性氧物质介导的选择性组织损伤和细胞死亡：活性氧可直接杀伤人乳头瘤病毒感染的角质形成细胞，此外还可以激活局部抗病毒免疫，发挥清除病毒感染细胞、治疗尖锐湿疣的作用[3]。但是治疗过程中的疼痛可能非常明显，困扰着医生和患者，尤其是在肛周、女性外阴等皮肤黏膜交界部位尤为突出，有些患者因此无法坚持治疗。可见，疼痛是限制光动力疗法使用的主要不良反应，需要更有效的疼痛管理策略[4]。既往有研究通过不同的止痛药物的不同应用方案来减轻疼痛，但能否在治疗期间有效、安全并不干扰光动力治疗效果的情况下缓解尖锐湿疣患者疼痛尚未可知。自2020年8月以来，本科室尝试使用利多卡因凝胶贴膏（得百宁®）替代保鲜膜进行敷药后封包的方式进行局部表面麻醉，对术中的疼痛程度进行量化评估，对光敏剂富集吸收、病灶清除等情况进行比较，目的是调查利多卡因凝胶贴膏对光动力治疗相关疼痛及疗效的影响，旨在为临床医生提供光动力治疗相关疼痛控制方法的信息。现将研究内容报告如下。

1.资料与方法

1.1 临床资料

纳入2020年8月1日～2021年7月31日于北京大学第三医院皮肤科就诊的泛发性尖锐湿疣患者为观察对象，每位患者进行4次治疗，间隔7～14d治疗一次，4次治疗中随机选择2次作为试验组，2次作为对照组。纳入标准：①泛发性女性外阴尖锐湿疣患者；②年龄18～70岁；③病灶处无明显破溃；④发病部位为对疼痛较敏感的外阴部位。排除标准：①对红光等激发光源过敏；②对ALA乳膏过敏或，对利多卡因凝胶贴膏中任何一种成分过敏；③患有卟啉症或对卟啉过敏；④怀孕或严重的系统性疾病。共纳入9例患者，平均年龄（36±9）岁，平均病史（3±2）个月。所有患者在治疗前均签署了知情同意书。

1.2 方法

患者全部采取5-ALA光动力治疗，每位患者进行4次治疗，间隔7～14d一次。治疗前先用生理盐水清洗患处，用温敏凝胶将5-ALA配制成浓度20%的药液，药物剂量38mg/cm2，用配制好的药液将棉片打湿，敷在患处，并向病灶四周扩展1cm。在4次敷药过程中，随机选择2次作为试验组，采用利多卡因凝胶贴膏（得百宁®）直接覆盖于敷药部位，进行封包；其中2次作为对照组，在敷药部位上覆盖聚乙烯薄膜后再用利多卡因凝胶贴膏（得百宁®）进行封包。敷药3h后进行红光（635nm）照射，照光时间20min。光动力治疗仪设备输出功率设定为80mW/cm2。

1.3 观察指标与判定标准

药物富集吸收观察：敷药3h后拆除封包，通过伍德氏灯进行荧光诊断，观察药物富集后的砖红色荧光显影，对4次荧光诊断后的显影情况进行对比[5]。

疼痛评估：在治疗20min记录两组患者疼痛强度。应用中华医学会推荐的视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）进行疼痛评估[6]。基本方法：使用一条长10cm的游动标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0”分端和“10”分端，“0”分表示无痛，“10”分代表难以忍受。临床使用时将有刻度的一面背向患者，让其在直尺上标出能代表自己疼痛程度的相应位置，根据患者标出的位置为其评出分数。

病灶清除情况的评估：将治疗7～14d后患者病灶清除情况进行自身对比。如果疣体全部（100%）消失，则称为“完全应答”。复发的定义是完全应答后又出现疣体。清除率=（完全清除的疣体数量/疣体数量）×100%；复发率=（复发患者人数/完全缓解患者人数）×100%；不良反应评估：每次随访时还会对每位患者的其他不良反应进行评估。

1.4 统计学分析

统计学方法采用自身对照的方法。统计学方法采用重复测量方差分析，统计软件使用SPSS16.0。P＜0.05为具有统计学意义。

2.结果

2.1 药物富集吸收

试验组、对照组敷药后荧光诊断显影无明显差异，利多卡因凝胶贴膏（得百宁®）对5-ALA光敏剂吸收无影响。

2.2 疼痛比较

试验组VAS评分（6.7±1.6）分，对照组（8.1±1.9）分，差异有统计学意义（P＜0.01），说明试验组疼痛程度有所减轻。

2.3 病灶清除评价

治疗后，尖锐湿疣患者疣体被有效清除。试验组单次治疗皮损清除率61.78%，对照组60.22%，无统计学差异（P＞0.05）。此外，两组患者治疗反应及不良反应相似，治疗及随访过程中未发现新的不良反应，也未观察到严重的全身不良反应。

3.讨论

光动力治疗尖锐湿疣安全有效，具有可重复治疗、不易造成组织缺损和功能障碍、无全身用药不良反应的优势[1,2]。光动力治疗中的疼痛问题一直是困扰患者和医生的难题[7]。光动力引起疼痛相关因素包括年龄、性别、皮肤分型等个体特征，以及皮损部位、大小、局部炎症、诊断、预处理等皮损特征相关。外阴是尖锐湿疣的好发部位，其神经分布密集，而泛发皮损较大的治疗面积均与较为剧烈的疼痛相关。如果基于患者的痛感而降低光动力治疗仪的功率输出则会对治疗效果产生影响。关于光动力的疼痛控制临床常用冷风机冷却，或者两部照光法减轻疼痛，但前者对专用设备及场地要求较高，后者延长治疗时间，降低效率[8-11]。因光动力疼痛机制不明，口服镇痛药的选择上偏向依据个人经验，缺乏针对性，并且具体疗效尚不明确，在某些情况下（合并症、内脏器官损伤、不良事件和药物相互作用）口服止痛药物可能会受到限制[4]。并且口服镇痛药有产生各种潜在的不良反应的风险，尤其是对于易患有合并症和使用多种药物的老年患者。与口服镇痛药相比，局部用药还具有其他优势，包括避免肝脏首过代谢、药物浓度波动较小、每日全身用药总量较低，以及可直接针对患处进行更有针对性的治疗。

利多卡因是一种酰胺类局部麻醉剂，可能通过阻断活动亢进的或者受损的伤害感受器上的神经元冲动的发生和传导发挥镇痛作用，但全身给药耐受性差和不良反应发生率较高。利多卡因还可能激活角质细胞和免疫细胞上的一些刺激性受体（TRPV1，TRPA1），从而发挥其镇痛作用[12]。但利多卡因外用剂型多为乳膏，需要在接触封包后涂抹30min起效，操作较为不便，且可能影响ALA吸收富集的效果[13]。

本研究中使用的利多卡因凝胶贴膏（得百宁®）主要成分为利多卡因，1999年美国食品药品管理局批准了5%利多卡因透皮贴剂用于治疗带状疱疹后神经痛；2018年5%利多卡因凝胶贴膏在我国获批。该贴膏采用高级无纺布背衬，透气性好，使皮肤不容易过敏，背衬弹性大，可拉伸，贴敷无束缚感，并具有适宜的黏性，不粘毛，无贴痕，不污染衣物。易于使用，且可以对膏药进行修整以适应不同的身体部位，从而很好地适应特定的疼痛部位，操作简便。凝胶贴膏的膏体为水凝胶材质，其基质含水40%，甘油30%，水和甘油可以很好地保持皮肤湿润，大大降低了皮肤的刺激和过敏反应，并具有一定的局部降温作用。凝胶贴膏中的水和甘油还可以软化皮肤角质层，促进药物的渗透，而处方中的强效促透剂肉豆蔻酸异丙酯还能进一步促进药物的迅速渗透，使得本品在贴敷约10min后即可起效，而润湿和促渗剂的存在也使药物的渗透深度优于外用乳膏。此外，较厚的膏体中可以包含更多的药物分子，每贴中含有利多卡因700mg，大大高于普通乳膏剂，因此还可以产生更强效的麻醉镇痛作用。考虑到5%利多卡因凝胶贴膏的药代动力学，最多允许12h内同时贴敷三片贴膏，在既往研究中显示，即使使用最大推荐剂量，也只有3%±2%的利多卡因被全身吸收，超过95%药品残留在贴剂中，全身不良反应罕见[14]。

5%利多卡因凝胶贴膏作为局部镇痛剂在世界范围内得到广泛应用，包括带状疱疹后神经痛、神经病理性疼痛（术后持续性疼痛）、糖尿病周围神经病变、腕管综合征、肌肉骨骼疼痛（慢性下背痛、骨关节炎疼痛）等。在一项纳入了12项研究的荟萃分析显示，5%利多卡因凝胶贴膏治疗带状疱疹后神经痛优于其他外用药物，是最有效、耐受性最好的药物[15]。多项随机对照试验显示5%利多卡因凝胶贴膏治疗带状疱疹后神经痛的效果良好[16,17]。在对5%利多卡因凝胶贴膏和普瑞巴林进行的一项开放标签随机非劣效性研究表明，在带状疱疹后神经痛患者随访4周后，5%利多卡因凝胶贴膏组的应答率高于普瑞巴林组的应答率（62.2%，46.5%）[18]。在一项开放标签的非随机前瞻性研究使用神经病理性疼痛量表（Neuropathic Pain Scale，NPS）确定5%利多卡因凝胶贴膏对与慢性疼痛相关的疼痛质量的影响，在亚组分析中，带状疱疹后神经痛患者在所有4项NPS综合测量中均有优势[19]。一项关于糖尿病周围神经病变药物治疗的系统综述和荟萃分析显示，5%利多卡因凝胶贴膏与安慰剂相比，降低30%疼痛的概率最高[20]。另一篇综述认为，有限的证据表明在糖尿病周围神经病变治疗中，5%利多卡因凝胶贴膏的镇痛效果与阿米替林、辣椒素、普瑞巴林和加巴喷丁相当，并且可能与较少的不良反应相关[21]。在一项针对慢性下背痛的治疗开放标签研究中，5%利多卡因凝胶贴膏可以明显减轻疼痛，同时改善患者的生活质量和抑郁状况[22]。此外，也有研究显示5%利多卡因凝胶贴膏可为常规治疗无法缓解疼痛的骨关节炎患者提供一种选择[23]。

此外，本研究观察到5%利多卡因凝胶贴膏预防女性外阴尖锐湿疣光动力治疗相关疼痛，未见明显不良反应，患者耐受性好。据报道，5%利多卡因凝胶贴膏普遍安全，发生不良事件的风险有限，因为局部应用利多卡因后很少向全身扩散，从而降低了与同时使用的药物发生潜在相互作用的风险[24]。最常报告的不良反应发生在用药部位，主要表现为皮肤反应（瘙痒、红斑、灼痛、皮疹、水肿和皮炎）。这些反应通常比较轻微，并在去除膏药后几分钟至几小时内自行缓解。研究表明，长期使用5%利多卡因凝胶贴膏可以很好地缓解不同类型的神经病理性疼痛[25,26]。不过，伴有肝脏或肾脏疾病的患者偶尔可能需要调整剂量，以避免利多卡因在血液中的浓度过高，尤其是中度肝功能受损的患者。据报道，对于糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛，5%利多卡因凝胶贴膏的耐受性优于全身用普瑞巴林（5%利多卡因凝胶贴膏的不良事件发生率为5.8%，而口服普瑞巴林的不良事件发生率为41.2%）[18]。

由于5%利多卡因凝胶贴膏能够迅速而持久地释放药物，且药物渗透较深，因此在治疗前可以贴敷于预期可能产生疼痛最严重的区域，通过利多卡因的麻醉作用缓解治疗中可能产生的疼痛。在本研究使用过程中证明该贴膏对5-ALA光敏剂的药物吸收无影响，也未观察到皮肤过敏和刺激反应，对于治疗过程中的疼痛能够起到一定缓解作用，但是应避免在有破溃患处进行使用。光动力治疗相关疼痛一般在治疗过程初期开始，一直持续到治疗结束后数小时，鉴于外阴病变的特征，不建议在光动力治疗术后使用，而应尽量保持患处干燥。相对于传统的利多卡因凝胶软膏等局部麻醉剂，凝胶贴膏具有操作简便、具有局部冷却作用、镇痛强度高、无需等待涂抹麻药后起效再进行治疗等优势。

本研究发现，ALA光动力治疗中，使用利多卡因凝胶贴膏封包5-ALA的患者疼痛程度较对照组低，提示本方法能够有效止痛，并且不影响5-ALA吸收富集及光动力对尖锐湿疣的治疗效果，可能是ALA光动力治疗的有效镇痛策略。当然，本研究结果还需要大规模的临床研究进一步验证。