熊去氧胆酸联合谷胱甘肽治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效

沈 丹 王 平

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是以皮肤瘙痒和血清总胆汁酸（total bile acid, TBA）升高为主要特征的好发于妊娠中晚期的一种妊娠期并发症，我国发病率约为1.2%[1]。ICP 会增加不良妊娠结局发生风险，临床应注重对ICP 患者的治疗。熊去氧胆酸是治疗ICP 的一线药物，可有效保护肝细胞，但单一用药对改善妊娠结局的效果并不理想[2]。谷胱甘肽是一种肝内解毒剂，可参与机体氧化还原反应，促进机体物质代谢，保护细胞膜[3]。本研究就熊去氧胆酸联合谷胱甘肽治疗ICP 的临床疗效进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2022 年12 月南通市妇幼保健院收治的73 例ICP 患者作为研究对象，按入院顺序分组研究，将2019 年1 月至2021 年10 月就诊的38 例ICP 患者作为对照组，2021 年11 月至2022 年12 月就诊的35 例ICP 患者作为观察组。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(±s)

表1 两组患者一般资料比较(±s)

组别 例数 年龄(岁) 孕期(周) 孕次(次)对照组 38 28.94±3.76 31.50±1.96 1.15±0.43观察组 35 29.48±3.12 31.71±2.19 1.31±0.58 t 值 0.662 0.440 1.304 P 值 0.510 0.661 0.196

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》[4]中ICP 诊断标准；2）有皮肤瘙痒、黄疸症状；3）孕期＞28 周；4）签署了知情同意书。排除标准：1）其他妊娠期并发症；2）对本研究使用药物过敏；3）精神疾病或认知障碍；4）其他肝脏疾病。

1.3 治疗方法

两组患者入院后均给予胎心、宫缩监测。对照组患者口服熊去氧胆酸片（武汉普元药业有限责任公司，国药准字H20123209），250 mg/次，3 次/d，持续治疗2 周。观察组联合应用注射用还原型谷胱甘肽（瑞阳制药股份有限公司，国药准字H20183374）治疗，将注射用还原型谷胱甘肽2.4 g 溶于5%葡萄糖溶液500 ml 中静脉滴注，1 次/d，持续治疗2 周。若患者出现先兆早产症状，及时抑制宫缩、保胎；若患者羊水过少，血清TBA 水平持续升高，则根据病情终止妊娠。

1.4 观察指标

1）瘙痒症状评价：采用0～4 分评价，其中0 分：无瘙痒；1 分：偶发瘙痒；2 分：无症状波动、间断性瘙痒；3 分：有症状波动、间断性瘙痒；4 分：持续性瘙痒[5]。2）疗效判定标准：参照人民卫生出版社1999 年出版的《中华妇产科学》[6]中的疗效标准，即显效：治疗后临床症状明显改善，TBA、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase, ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、总胆红素（total bilirubin, TBiL）等指标下降＞50%；有效：临床症状改善，上述肝功能指标下降30%～50%；无效：临床症状未改变，上述肝功能指标水平下降＜30%或上升。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。3）肝功能指标：包括TBA、ALT、AST、TBiL。4）妊娠结局：统计两组剖宫产、早产、胎儿窘迫、产后出血、新生儿Apgar 评分＜7 分发生情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 瘙痒症状

治疗前，观察组瘙痒评分为（2.82±0.85）分，对照组为（2.94±0.76）分，两组比较差异无统计学意义（t=0.624，P=0.535）；治疗后，观察组瘙痒评分为（0.88±0.71）分，对照组为（1.34±0.62）分，观察组低于对照组，差异有统计学意义（t=2.897，P=0.005）。

2.3 肝功能指标

治疗后，两组TBA、ALT、AST、TBiL 水平较治疗前明显下降（P＜0.05），但观察组指标较对照组更低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者肝功能指标比较(±s)

表3 两组患者肝功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 TBA(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) TBiL(μmol/L)对照组 38治疗前 34.18±10.45 107.73±21.22 104.52±20.41 18.47±2.70治疗后 15.50±4.73a 57.31±9.49a 53.71±10.42a 11.28±2.12a观察组 35治疗前 35.25±9.62 113.00±24.50 105.08±20.13 18.85±2.92治疗后 11.05±3.00ab 46.48±7.25ab 42.17±7.46ab 7.42±1.24ab

2.4 妊娠结局

观察组剖宫产、早产、胎儿窘迫及新生儿Apgar评分＜7 分发生率低于对照组（P＜0.05），两组产后出血发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

ICP 症状典型，多发于孕28～32 周，分娩后可自行恢复。ICP 的发病机制迄今尚不明确，多数学者认为与遗传、性激素水平、环境等因素有关[7]。ICP发病后胆汁沉积会影响胎盘正常的血流灌注，引发胎儿宫内缺氧等不良妊娠结局发生，增加了胎儿的死亡风险。因此，临床在以改善产妇瘙痒症状，降低TBA 水平，恢复肝功能等对症治疗的同时需加强监控胎儿宫内状况，及时发现及早做出处理。ICP 以药物治疗为主，熊去氧胆酸是临床最常用的药物之一，可促使体内胆固醇、结合胆红素的排泄，利胆效果明显。同时，它还能通过抑制肝内源性胆汁酸的重吸收降低TBA 水平。有研究表明，熊去氧胆酸治疗ICP 对改善妊娠结局的作用并不理想[8]。谷胱甘肽是三肽类化合物，生理作用类似于辅酶，能激活巯基酶改善机体代谢，保护肝脏[9]。

瘙痒是ICP 患者的首发症状。有研究认为，瘙痒是因次级胆汁酸激活感觉神经上G蛋白耦联胆汁酸受体1 引发的依赖性反应，与胆盐肝-肠循环障碍有关[10]。ICP 患者伴有TBA 升高，多数患者AST、ALT 呈轻中度升高。研究发现，TBA 的合成、分解、代谢均依赖于肝脏，一旦肝脏发生病理性变化，胆汁酸大量进入血液导致其浓度急剧升高，可影响肝功能[11]。本研究结果显示，采用熊去氧胆酸联合谷胱甘肽治疗的观察组患者瘙痒症状、肝功能的改善程度及临床疗效均优于单一应用熊去氧胆酸治疗的对照组，说明熊去氧胆酸联合谷胱甘肽治疗ICP 可以调节患者TBA 水平，缓解瘙痒症状，改善肝功能，提升临床治疗效果，与李冬蓓等[12]的研究结论相似。熊去氧胆酸能够促进内源性胆汁酸的分泌，降低胆汁酸毒性，影响膜脂质生成，起到保护肝细胞膜和细胞的效果，也可防止多余的肝酶溢出[13]。谷胱甘肽也具有保护肝功能的作用，通过转丙氨基、转甲基反应实现，有助于促进胆汁酸代谢[14]。此外，它还能参与机体多种氧化还原反应，辅助清除体内氧自由基、过氧化物及其他有毒物质，维持正常免疫功能，改善机体代谢。两者联合应用，可以发挥协同作用，增强临床疗效。

研究发现，机体内高TBA 水平可影响胎盘正常血流灌注和子宫纤维膜稳定，导致胎儿早产、宫内窘迫等风险高于普通产妇，新生儿Apgar 评分明显下降，影响产妇和围生儿的健康和安全[15]。本研究结果显示，观察组剖宫产、早产、胎儿窘迫及新生儿Apgar 评分＜7 分发生率低于对照组，说明熊去氧胆酸联合谷胱甘肽治疗ICP 可以改善产妇妊娠结局。这是因为熊去氧胆酸通过加速胆汁酸的分泌和排泄保障胎盘血流灌注，谷胱甘肽具有细胞膜保护作用，两者联用可以改善胎儿生长环境，有效预防不良妊娠结局发生。

综上所述，熊去氧胆酸联合谷胱甘肽治疗ICP可以调节患者TBA 水平，改善瘙痒症状和肝功能，提高临床疗效。