连花清瘟胶囊（颗粒）联合西医常规疗法治疗新型冠状病毒肺炎的网状Meta 分析及药物经济学评价

曹世欢 梁婉娴 张丽宁 刘 霞 刘春晖 王 萍*

新型冠状病毒肺炎是感染新型冠状病毒导致的急性、强传染性的呼吸系统疾病，以飞沫传播和接触传播为主要传播途径。感染该病毒可能会引发肺部炎症，若不及时治疗可能会发展为全身炎症因子风暴，导致多系统器官功能衰竭或死亡。据估计，新型冠状病毒肺炎带来的负面影响明显大于2003 年非典型性肺炎（severe acute respiratory syndrome, SARS）的负面影响[1]。截至2023 年3 月，世界卫生组织（WHO）的公共数据显示，全球已有6 亿多人感染新型冠状病毒，600 多万人已确认死亡。

自新型冠状病毒肺炎疫情暴发以来，世界各国科学家都在努力寻找有效的治疗药物，但针对新型冠状病毒肺炎的药物开发遇到了瓶颈。据报道，许多抗病毒疗法对新型冠状病毒肺炎住院患者的效果有限[2]。中医药具有多靶点、多途径的特点，在调节炎症因子和免疫功能方面有确切疗效和明显优势[3-4]。目前，中医药治疗新型冠状病毒肺炎的有效性和安全性已有相关的系统评价和Meta 分析发表，但尚缺乏经济学证据[5-7]。我国中医药抗疫实践中总结筛选了“三药三方”，包括金花清感颗粒、连花清瘟胶囊/颗粒、血必净注射液以及清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方。其中，血必净注射液主要用于重型和危重型患者。因此，本文选取金花清感颗粒、连花清瘟胶囊/颗粒、清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方进行评价。本研究通过网状Meta 分析比较5 种中成药/汤剂联合西医常规疗法治疗新型冠状病毒肺炎的有效性和安全性，并用成本-效果分析法进行药物经济学评价，为临床决策者提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 网状Meta 分析

1.1.1 文献检索策略 中文检索词包括：“连花清瘟”“金花清感”“化湿败毒”“宣肺败毒”“清肺排毒”“新冠肺炎”“新型冠状病毒肺炎”“冠状病毒肺炎”；英文检索词包括：“Lianhua Qingwen”“Jinhua Qinggan”“Huashi Baidu”“Xuanfei Baidu”“Qingfei Paidu”“COVID-19”等。在Pubmed、Embase、Cochrane Library、中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库、中国生物医学文献服务系统检索。检索时限为建库至2022 年9 月30 日。

1.1.2 纳入与排除标准 纳入标准：1）研究设计为随机对照试验（RCT）；2）研究对象为新型冠状病毒肺炎轻型、普通型及重型患者；3）干预措施为连花清瘟胶囊（颗粒）、金花清感颗粒、化湿败毒颗粒、宣肺败毒汤、清肺排毒汤分别联合西医常规治疗；4）对照措施为西医常规治疗，主要包括抗病毒治疗（干扰素、阿比多尔、利托那韦等）、抗感染治疗（糖皮质激素）、免疫调节、氧疗、对症支持等；5）结局指标包括咳嗽消失率、总有效率、核酸转阴率、CT有效率、不良反应发生率。

排除标准：1）研究对象包含新型冠状病毒肺炎危重型患者；2）数据不明确、数据重复利用或重复发表的文献；3）研究总例数小于15 例，研究时限大于20 d 的异质性较大文献；4）无法获取全文的文献。

1.1.3 文献筛选与数据提取 将检索到的文献导入EndNote 文献管理软件中，剔除重复文献后，由两位研究人员独立阅读文章标题和摘要，排除明显不相关的文献；保留的文献下载全文，由两位研究人员根据纳排标准确定最终纳入研究的文献，若存在分歧则征求第三方意见。最终纳入的文献利用Excel表进行资料提取，内容主要包括：1）纳入研究的基本信息：第一作者姓名、发表年份、研究疾病、样本量；2）研究设计类型及质量评价的关键要素：基线是否可比、分组方法、是否采用盲法及相应介绍、失访或退出的理由及数量；3）干预措施的详细描述、疗程；4）结局指标：咳嗽消失率、总有效率、核酸转阴率、CT 有效率、不良反应发生率。

1.1.4 文献质量评价 纳入文献的偏倚风险按照Cochrane 协作组织提供的风险偏倚评估工具RoB 2.0（Risk of Bias 2.0）进行评价，由两位研究人员进行独立评价，若有意见分歧可通过讨论判定。

1.1.5 统计学分析 本研究使用R软件，采用贝叶斯框架进行网状Meta 分析，计数资料采用相对危险度（relative risk, RR）作为效应分析统计量，各效应量均提供其95%置信区间（95%CI）。统计学异质性以I2值作为效应指标，当I2≤50%采用固定效应模型；当I2＞50%，采用随机效应模型并通过敏感性分析探讨异质性来源。

1.2 药物经济学评价

1.2.1 研究角度 医疗系统角度。

1.2.2 模型结构 本研究采用决策树模型进行成本-效果分析，主要评价7 d 短期的成本-效果。以咳嗽消失率为主要研究指标，对报告5～7 d 咳嗽消失率的中成药/汤剂联合西医常规治疗与西医常规治疗对比研究进行经济学评价。

1.2.3 成本与效果 本研究角度为医疗系统角度，考虑医疗干预带来的医疗资源消耗，及其带给患者的收益。成本的计算只考虑直接医疗成本，不包括直接非医疗成本、间接成本、隐性成本。直接成本中常规治疗主要包含检查费、化验费、药费、不良反应治疗费等，假设检查费、化验费等可相互抵消，所有纳入文献未报告严重不良反应，不良反应治疗费不进行计算，所以只考虑药品费用的差异。根据日均药品费用和药品使用的疗程天数对疗程治疗成本进行估算，即疗程治疗成本=疗程用药天数×日均药品费用，连花清瘟胶囊（颗粒）、金花清感颗粒及宣肺败毒汤等说明书中疗程天数分别为7～10 d、5～7 d、7～14 d。由于纳入患者主要为轻型、普通型，治疗周期主要在7 d 左右，所以假设本研究经济学评价疗程天数为7 d。日均药品费用根据药品说明书中用法用量与药智数据库提供的药品单位制剂中标均价进行计算，由于连花清瘟的剂型有胶囊和颗粒，所以选用单价及疗程费用较高的颗粒剂型计算疗程费用，为了减少差异，其他中成药均以颗粒剂型计算费用。

有研究报道了新型冠状病毒肺炎轻症患者发生的排名前5 位中医症状中，咳嗽症状占比排第一[8]，说明咳嗽是患者最主要发生的症状之一，因此本研究主要以咳嗽消失率为效果指标，比较不同治疗方案的经济性。将各组治疗方案按照咳嗽消失率进行排序，计算相邻两组方案的增量效果，将增量成本与增量效果相比，获得两组方案之间的增量成本-效果比（即ICER 值）。

1.2.4 敏感性分析

1.2.4.1 单因素敏感性分析 本研究单因素敏感性分析参数包括价格、疗程天数、咳嗽消失率等，单因素敏感性分析的结果以旋风图展示。

1.2.4.2 概率敏感性分析 本研究将采用软件TreeAge Pro 2019，通过Monte Carlo 模拟来实现概率敏感性分析。模型的不确定性参数包括成本，研究药和对照药的效果。假设成本、疗程天数符合Gamma分布，咳嗽消失率符合Beta 分布，进行1 000 次蒙特卡洛模拟，验证不同概率下的结果差异，并使用成本-效果可接受曲线展示概率敏感性分析结果。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价

2.1.1 文献纳入情况 初步检索获得2 472 篇文献，经过筛选，最终纳入RCT文献11篇[9-19]，共纳入1 735例患者。其中连花清瘟胶囊（颗粒）文献5 篇[9-13]、金花清感颗粒文献2 篇[14-15]、化湿败毒颗粒文献2篇[16-17]、宣肺败毒汤文献1 篇[18]、清肺排毒汤1 篇[19]。文献筛选流程见图1。纳入文献基本信息见表1。

表1 纳入文献基本信息

图1 文献筛选流程

2.1.2 文献质量评估 本研究对所有符合纳入标准的11 篇文献进行偏倚风险评价，结果显示，只有2 篇研究[18-19]未明确提及使用的随机方法，其他研究明确了随机化方法，4 篇[15-18]有较高风险；有2 篇研究[15,17]明确未使用盲法及分配隐藏，其他文献未明确提及；在结局的测量和报告上，1 篇[17]低风险，其他文献为不清楚风险。评价结果显示文献质量总体偏低。见图2。

图2 纳入研究产生偏倚风险的项目所占比例

2.2 网状Meta 分析

2.2.1 咳嗽消失率 纳入的11 项研究中，共有4 项研究报告了咳嗽消失率，其中3 项研究[10,14,18]报告了5～7 d 的咳嗽消失率。以西医常规治疗为桥梁进行分析，结果显示：连花清瘟胶囊（颗粒）、金花清感颗粒、宣肺败毒汤联合组分别与西医常规治疗比较[RR=3.14，95%CI（0.70～16.73）]、[RR=1.59，95%CI（0.42～6.17）]、[RR=1.99，95%CI（0.51～8.32）]（图3），单组率为32%（16%，49%）。不同干预措施的优选概率排名曲线（SUCRA）指标下的表面积结果显示：连花清瘟胶囊（颗粒）联合组（81%）＞宣肺败毒汤联合组（60%）＞金花清感颗粒联合组（47%）＞西医常规治疗组（12%）。

图3 咳嗽消失率森林图

2.2.2 总有效率 纳入的11 项研究中，共有3 项研究[11-12,19]报告了总有效率，以西医常规治疗为桥梁进行分析，结果显示：连花清瘟胶囊（颗粒）联合组和清肺排毒汤联合组分别与西医常规治疗比较[RR=1.19，95%CI（0.98～1.45）]、[RR=1.09，95%CI（0.84～1.42）]（图4），单组率为79%（64%，94%）。不同干预措施的SUCRA 指标下的表面积结果显示：连花清瘟胶囊（颗粒）联合组（86%）＞清肺排毒汤联合组（54%）＞西医常规治疗组（10%）。

图4 总有效率森林图

2.2.3 核酸转阴率 纳入的11 项研究中，共有3 项研究[13,15,17]报告了核酸转阴率，以西医常规治疗为桥梁进行分析，结果显示：连花清瘟胶囊（颗粒）、金花清感颗粒及化湿败毒颗粒联合组分别与西医常规治疗比较[RR=1.08，95%CI（0.56～2.08）]、[RR=0.93，95%CI（0.07～29.35）]、[RR=0.88，95%CI（0.46～1.71）]（图5），单组率为56%（16%，97%）。不同干预措施的SUCRA 指标下的表面积结果显示：连花清瘟胶囊（颗粒）联合组（64%）＞西医常规治疗组（53%）＞金花清感颗粒联合组（48%）＞化湿败毒颗粒联合组（35%）。

图5 核酸转阴率森林图

2.2.4 CT 有效率 纳入的11 项研究中，共有5 项研究[10,12-13,17,19]报告了CT 有效率，其CT 有效率的判定标准并不一致，可能会影响数据分析结果。以西医常规治疗为桥梁进行分析，结果显示：连花清瘟胶囊（颗粒）联合组、化湿败毒颗粒联合组和清肺排毒汤联合组分别与西医常规治疗比较[RR=1.21，95%CI（0.99～1.48）]、[RR=1.25，95%CI（0.90～1.75）]、[RR=1.12，95%CI（0.82～1.53）]（图6），单组率为70%（61%，79%）。不同干预措施的SUCRA指标下的表面积结果显示：化湿败毒颗粒联合组（75%）＞连花清瘟胶囊（颗粒）联合组（71%）＞清肺排毒汤联合组（45%）＞西医常规治疗组（9%）。

图6 CT 有效率森林图

2.2.5 不良反应发生率 纳入的11 项研究中，共有6 项研究[9,13-14,16-17,19]报告了不良反应，主要包括恶心呕吐、轻微腹泻、食欲不振、头晕头痛等，其中金花清感颗粒的研究[14]中对照组不良反应发生率为0，较其他研究异质性大，未纳入分析。以西医常规治疗为桥梁，分析结果显示：连花清瘟胶囊（颗粒）、化湿败毒颗粒、清肺排毒汤联合组分别与西医常规治疗比较[RR=0.86，95%CI（0.27～2.81）]、[RR=1.05，95%CI（0.36～4.8）]、[RR=0.19，95%CI（0.02～1.45）]（图7），单组率为24%（6%，42%）。不同干预措施的SUCRA 指标下的表面积结果显示：清肺排毒汤联合组（93%）＞连花清瘟胶囊（颗粒）联合组（45%）＞西医常规治疗组（31%）＞化湿败毒颗粒联合组（30%）。

图7 不良反应发生率森林图

2.3 经济学评价

2.3.1 成本-效果分析 纳入的研究中，连花清瘟胶囊（颗粒）、金花清感颗粒和宣肺败毒汤报告了5～7 d咳嗽消失率，根据药品价格、用法用量计算以上药物疗程总费用分别为49.42 元、186.90 元、301.00 元。见表2。

表2 研究方案成本

增量成本-效果分析结果显示，连花清瘟联合西医常规治疗价格最低，效果最好，为绝对优势方案。与西医常规治疗比较连花清瘟联合西医常规治疗方案ICER 最低为73.76 元，即每多使1 例患者的咳嗽症状消失需要多花费73.76 元。见表3。

表3 增量成本-效果比

2.3.2 敏感性分析

2.3.2.1 单因素敏感性分析 单因素敏感性分析，将单一的参数在可能的区间变动。对连花清瘟联合组、金花清感联合组、宣肺败毒汤联合组和西医常规治疗组的日费用、疗程天数等进行单因素敏感性分析。其中日费用假设上下浮动10%作为区间的上下限，疗程天数的区间依据药智网各药品说明书及研究文献中的天数估算，常规治疗组咳嗽消失率及RR值采用95%CI作为区间的上下限，得到连花清瘟胶囊（颗粒）联合组与其他组的单因素敏感性分析结果，见图8。结果显示，连花清瘟胶囊（颗粒）联合组、金花清感联合组、宣肺败毒颗粒联合组的疗程天数对结果影响最大，日费用等参数影响较小。

图8 单因素敏感性分析结果

2.3.2.2 概率敏感性分析 采用软件 TreeAge Pro 2019，假设疗程费用、疗程天数服从Gamma 分布，咳嗽消失率服从Beta 分布，进行1 000 次蒙特卡洛模拟，成本-效果可接受曲线（图9），ICER 概率敏感性分析散点图（图10）。

图9 成本-效果可接受曲线

图10 概率敏感性分析散点图

在以90 元为意愿支付阈值条件下，概率敏感性分析结果显示：当意愿支付值为0～73.76 元时，西医常规治疗组具有经济性的可能性最高；当意愿支付值为90 元，连花清瘟胶囊（颗粒）联合组具有经济性的概率为88.8%；当意愿支付值大于90 元，连花清瘟胶囊（颗粒）联合组具有经济性的概率始终大于西医常规治疗组。

3 讨论

新型冠状病毒肺炎传染性强，发病迅速，属于中医“疫病”范畴。目前，新型冠状病毒肺炎的西医治疗主要包括对症治疗、呼吸支持、抗病毒和免疫治疗等，小分子治疗药物主要有瑞德西韦、普克鲁胺、莫努匹韦（Molnupiravir）和Paxlovid，但疗效仍需临床验证。自古以来，就有中医药治疗疫病的记载，中医药作为补充和替代药物在新型冠状病毒肺炎疫情中发挥了重要作用，中药及其复方中的化合物可通过直接或间接抑制病毒的侵入、复制、装配或调节免疫、抑制炎症等途径发挥抗病毒作用[20]。目前，常用的中药方剂包括连花清瘟胶囊（颗粒）、金花清感颗粒、宣肺败毒方、化湿败毒方、清肺排毒汤等。本研究网状Meta 分析结果显示，在咳嗽消失率方面，连花清瘟胶囊（颗粒）联合组为最优方案；在总有效率方面，连花清瘟胶囊（颗粒）联合组优于清肺排毒汤联合组；在核酸转阴率方面连花清瘟胶囊（颗粒）联合组效果最好；在CT 有效率和安全性方面，连花清瘟胶囊（颗粒）联合组在所有组别中排第二。连花清瘟胶囊（颗粒）联合西医常规疗法治疗新型冠状病毒肺炎的临床有效性和安全性均较好。

连花清瘟胶囊（颗粒）是应用中医络病理论指导研发的专利新药，融合麻杏石甘汤和银翘散等经典名方制成，该药的研发汲取了我国汉代张仲景《伤寒杂病论》中的麻杏石甘汤，清代吴鞠通《温病条辨》中的银翘散，以及明代吴又可《温疫论》治疫病用大黄的用药经验，具有清瘟解毒、宣肺泄热的功效。连花清瘟胶囊于2020 年获国家药品监督管理局批准为治疗新型冠状病毒肺炎的轻型和普通型新药[21-23]，同时被纳入中国《全国新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》。在中国新型冠状病毒肺炎疫情暴发期间，连花清瘟胶囊在疫情防控中发挥了积极作用，引起国内外高度关注[24-27]。但目前尚缺乏经济性评价证据，本研究的成本-效果分析显示，与其他3 种治疗方案相比，连花清瘟胶囊（颗粒）联合西医常规治疗为绝对优势方案；当ICER 值大于85.35 时，连花清瘟胶囊（颗粒）联合西医常规治疗组相较于常规组为优势策略。

由于研究所需数据和资料可获得性的限制，本研究有以下局限性：1）纳入研究的11 篇文献，基于RoB 2.0 风险偏倚评估工具评价结果显示，部分纳入文献整体质量偏低，如未明确随机方式、未使用盲法、存在发表偏倚等；2）纳入的研究中，CT 有效率指标有部分研究报告的是改善率，本研究假设有效率等同于改善率，可能存在异质性；3）本研究成本只考虑药品费，未计算护理费、挂号费、检查费、检验费等，由于连花清瘟胶囊（颗粒）组可以缩短咳嗽时长，其他检查费等不纳入考虑，可能低估连花清瘟胶囊（颗粒）组的经济性；4）纳入的不同研究间各干预措施的疗程天数不同，因此各研究之间存在异质性；5）核酸转阴率的部分研究中对照组人数为0，影响分析结果，所以将0 例改为1 例，重新进行Meta 分析，可能会对结果产生影响；6）西医常规疗法包括抗病毒治疗、抗炎治疗、氧疗、对症支持等，本研究纳入的文献中，不同文献的常规治疗方法之间存在差异，因此各研究之间存在异质性。

综上所述，连花清瘟胶囊（颗粒）联合西医常规治疗与金花清感颗粒、宣肺败毒汤联合组治疗方案相比，其有效性和安全性较好，且随着意愿支付值的增加，连花清瘟胶囊（颗粒）联合西医常规治疗可能更具有经济性。