抗黑色素瘤分化相关基因5 抗体相关幼年皮肌炎的临床特征与治疗

张 瑾 程 江 闵 月 宋晓翔 封其华

苏州大学附属儿童医院风湿免疫科（江苏苏州 215000）

幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是儿童期一种结缔组织病，主要以皮疹、肌无力为主要表现，脏器以肺部累及最多见，肌炎特异性抗体不仅提高了皮肌炎的诊断效率，用于对皮肌炎亚群的分类，同时可指导皮肌炎的治疗与预后[1‐3]。抗MDA5抗体阳性的皮肌炎多为低肌病性或无肌病皮肌炎[4]，且皮疹相对较重，较易并发间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）而危及生命[5‐7]，且预后不良。故本文就我院诊断的抗MDA 5 阳性的JDM 进行临床特征及治疗的总结，探讨如何早期诊断、如何更合理治疗以改善该类亚群的预后。

图1 例2 的高分辨CT

图2 例4 的高分辨CT

1 对象与方法

1.1 研究对象

2019年1月至2022年5月于苏州大学附属儿童医院住院的5例抗MDA5抗体阳性的JDM患儿。

1.2 方法

回顾性分析研究对象的基本信息、临床表现、实验室检查、影像学检查、肺功能检测、治疗等临床资料。纳入标准：JDM的诊断分类依据为Targoff的诊断分类标准[8]，且抗MDA5抗体阳性。关节炎诊断：关节肿胀和（或）积液。ILD诊断依据欧洲呼吸学会/美国胸科学会的分类标准[5]。排除标准：全身感染性疾病、血液肿瘤性疾病、其他风湿免疫性疾病。

2 结果

2.1 基本信息

5 例抗MDA 5 阳性的JDM 中，3 例为男孩，2 例为女孩，起病年龄2～8岁，中位年龄4岁11月龄，均以皮疹为首发表现，均最初至皮肤科就诊诊断为“皮炎”治疗。从出现症状到确诊最短为2 周，最长为2个月，平均时间为1个月。

2.2 临床表现

全身症状：2 例有发热表现，2 例有乏力表现。皮肤改变：5 例患儿均有高春疹/征，3 例有向阳疹（heliotrope rash），4例有面部红斑，1例有V领征且有皮下浮肿表现，3 例有皮肤溃疡表现，2 例患儿出现皮肤钙化，1 例患儿有右手中指指端坏死，见表1。肌肉受累：5 例患儿均无肌无力表现，肌力均正常。关节炎：2 例有关节受累，其中例3 表现为右手所有掌指关节肿痛，左踝关节肿痛伴有积液，例5表现为右手食指及中指的近端及远端指间关节、掌指关节肿胀，双髋关节、双膝关节积液。脏器受累：5 例患儿均并发ILD，其中只有例4 患儿诊断后2 个月出现明显气促表现。2 例患儿有消化道受累，例4影像学发现肠壁弥漫性积气，但无消化道症状，例5 有便血，行腹部CT 发现结肠肝曲浆膜下积气。并发症：例3 患儿住院期间复查血生化指标，发现铁蛋白（1 100 ng/mL）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）（398U/L）、三酰甘油（5.6mmol/L）明显升高，纤维蛋白（1.55 g/L）明显下降，考虑并发巨噬细胞活化综合征（MAS）。

表1 抗MDA5相关JDM的基本信息、皮疹表现

2.3 实验室检查

实验室检查显示：5例抗MDA5阳性JDM患儿中4 例乳酸脱氢酶（LDH）升高，3 例丙氨酸氨基转移酶（ALT）及AST均升高，只有2例肌酸激酶（CK）升高；2 例病初铁蛋白高于正常值；5 例患儿中4 例完善了KL‐6 检测，其中2 例高于正常值；3 例患儿抗核抗体阳性，5例患儿抗MDA5滴度为1∶100至1∶320，其中3例合并有抗Ro‐52抗体阳性；5例患儿白细胞基本正常，3例有轻度贫血，血小板均正常或升高。见表2。

表2 抗MDA5相关JDM的部分实验室检查

2.4 影像学及肺功能检查

所有患儿均行双下肢肌肉MRI提示大腿肌肉有异常信号；5例患儿行肺部高分辨CT（HRCT）发现均有肺部改变，诊断初期或随访中出现，表现有斑片状高密度影、絮片状模糊影、肺部透亮不均、条索影、磨玻璃样改变、纤维灶、肺小叶结节、胸膜增厚（表3）；5例患儿中4例有肺功能异常，2例为轻度阻塞性肺通气功能改变，1 例为轻度限制性通气改变，1 例为中度限制性通气改变。

表3 抗MDA5相关JDM的HRCT及肺功能

2.5 治疗

5 例患儿初次入院均予大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，剂量为10～20mg/(kg·d)，疗程3天，后甲基泼尼松龙减量为2mg/(kg·d)静滴，最终出院时均序贯泼尼松或甲基泼尼松龙口服，门诊定期随访减量；4 例患儿免疫抑制剂予静脉环磷酰胺（CTX）治疗，单次剂量200 mg/m2，最大量0.4 g；例1 完成CTX疗程后予吗替麦考酚酯（MMF）口服，剂量30 mg/(kg·d)；例5 仍在CTX 疗程中，例4 有ILD 反复，近期予第9 次CTX 治疗；而例3 因合并MAS，免疫抑制剂予环孢素（CsA）静滴联合MMF口服，并予生物制剂托珠单抗治疗；4 例患儿初次入院均予静脉用免疫球蛋白输注（IVIG）治疗；有3例患儿予长期托法替布口服中；2例口服吡菲尼酮，具体疗程及剂量见表4。

表4 抗MDA5相关JDM的治疗及转归

2.6 转归

3 例治疗后6 至8 个月左右临床完全缓解，1 例治疗后4个月临床部分缓解，1例疾病治疗8个月后完全缓解，但2个月后有反复；5例患儿2至4个月左右高春征/疹、面部红斑等皮疹均好转，肌酶复查均正常，例1右手中指指端坏疽治疗8个月后手术切除后未反复，例2在确诊1年后随访过程中出现皮肤钙化；4例患儿治疗后6至8个月复查肺部HRCT完全缓解，肺间质改变恢复，但例5 后有反复，现例4 及例5患儿近期复查仍提示肺间质变。

3 讨论

本研究中的5例抗MDA5相关JDM患儿虽有肌酶谱的异常，但均无肌无力表现，且查体肌力无下降，均表现为低肌病性皮肌炎，属于临床无肌病性皮肌炎[9]，与较多儿童、成人的抗MDA 5 阳性相关皮肌炎研究特点相符[10‐11]。本研究中5 例患儿均有特征性的高春征/疹，临床上抗MDA 5 阳性的JDM 以皮疹为首发或唯一的临床表现就诊时，较易以过敏性或特应性皮炎误诊，造成诊断的延误，故鉴别出抗MDA5阳性的皮疹尤为重要，该研究中所有JDM患儿的皮疹分布均主要在双手掌指关节、指指关节处，呈现较为粗糙扁平可带有鳞屑的红色斑丘疹，若皮疹出现在手部以外多表现在大关节面，与慢性湿疹的鉴别关键在于其典型的皮疹分布。另外，有研究显示152 例皮肌炎患者中43 例有皮肤溃疡，且皮肌炎的皮肤溃疡与抗MDA5抗体密切相关，提示抗MDA 5 阳性的JDM 不仅皮疹显著，较其他皮肌炎皮疹可能更为严重[10,12]。皮肤溃疡甚至坏死是抗MDA5相关JDM的皮疹特征之一[13]，本研究中有2例患儿病程1个月内就出现皮疹处的溃疡，1例患儿有指端干性坏疽。对于钙化和坏死，治疗反应远没有高春疹明显，合并坏死治疗后不可逆，本研究中的1例患儿在免疫抑制剂治疗临床缓解后，在随访过程中仍出现了皮肤钙化。

本文局限在于患儿在诊断明确后及随访过程中未及时行皮损活动度的评估，所以在后续临床工作中，需更注重抗MDA 5 阳性JDM 皮损活动度的评估。目前一般依据成人的皮肤粘膜评估工具（CAT）[14]，考虑到不同病程长短皮损的变化，且皮肤钙化可能与皮损持续时间、皮肤溃疡相关[15‐16]，应考虑是否需要在评估表加入初诊时病程长短这一项，以及是否可以利用影像学如MRI 对钙化评估。有文献发现使用手部MRI更能清楚评估钙质沉着[17]。对抗MDA 5 相关JDM 的难治性皮肤的治疗需要更多的探索，目前2017 CARRA 提出了皮疹为主JDM 和皮疹难治性JDM 的治疗方案建议[18]，强调了羟氯喹和静脉用免疫球蛋白的作用，且有报道早期静脉用免疫球蛋白对改善疾病的作用[19]。在本研究中发现，例2 早期未使用IVIG，随访过程中出现皮肤钙化，其他诊断早期使用IVIG 的患者，在相同时间随访中暂时无钙化形成，但这仍需要较多病例进一步研究。对于MDA 5 阳性皮肌炎成人患者有更多的难治性皮肤治疗探讨，其中有报道小分子化合物JAK 抑制剂托法替布成功治疗了皮肤钙化[17]。

本研究中的5 例抗MDA 5 相关JDM 患儿的HRCT 均有异常，其中4 例有肺功能异常，但仅有1例在随访中出现呼吸急促表现，提示对于抗MDA5阳性JDM，早期行HRCT完善肺功能检查尤为重要，可早期及在随访过程中监测到患儿肺间质性改变；5例患儿中有3例在初诊后1至2个月复查HRCT时发现肺间质改变较前有进展，可提示在诊断后3 个月内对抗MDA 5 阳性JDM 定期监测HRCT 尤为重要。抗MDA 5 阳性JDM 患儿的ILD 治疗效果影响预后，本研究中有3 例即例2、例3 及例4 均予静脉免疫抑制剂后予托法替布治疗，此例2、例4 患儿初诊及后期随访过程中的HRCT（图1、2），结合表3提示1 年内ILD 均有治疗后完全缓解。有报道证明托法替布可提高抗MDA5阳性皮肌炎合并ILD的生存率[20‐22]，MDA 5 相关JDM 合并ILD 的发病机制与I型干扰素可能密切相关，而研究也证实托法替布也可降低抗MDA5阳性皮肌炎干扰素水平[22]。对于其他生物制剂，有研究示低剂量利多昔单抗（RTX）对皮疹及ILD 治疗评估效果良好[23]。例1 患儿因ILD合并严重皮肤病变，初诊予血浆置换处理，有研究示血浆置换可提高MDA 5 阳性JDM 合并快速进展性ILD 的生存率[24]，但没有研究表明血浆置换可提高活动度高的MDA5阳性相关JDM的生存率，需要继续探索。

对于抗MDA 5 阳性JDM 疾病轻重评估及治疗后疗效的评估，首先是临床表现的改善，其次抗MDA5抗体滴度、血清铁蛋白、IL‐28、KL‐6用于评估治疗ILD后反应[25‐26]，例1患儿诊断时MDA5抗体滴度较其他病例高，皮损也最为严重。抗Ro52抗体可能是抗MDA5阳性JDM发生ILD的危险因素[27]，如例4 抗Ro 52 抗体滴度很高，临床上有气促表现，HRCT 均较其他病例明显。对于无创性评估方法方面，近年有学者研究甲周毛细血管镜检查也可评估疾病活动及治疗效果[28]。

总之，抗MDA 5 相关JDM 以典型皮疹、临床无肌病性皮肌炎、ILD为主要临床表现，治疗以激素联合免疫抑制剂为主，近年联合托法替布治疗效果良好。本研究局限在于病例数较少，随访病程较短，有很多问题需要日后进一步探讨，如MDA5相关JDM不同免疫抑制剂方案远期效果，MDA5相关JDM与其他类型JDM在治疗方案上的对比等等。