晚期卵巢无性细胞瘤合并卵黄囊瘤自发肿瘤溶解综合征1例

冯 贝

华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科,湖北省武汉市 430022

1 病例资料

患者女,18岁,因发现盆腔包块首次就诊于我院妇产科,妇科彩超:盆腹腔巨大囊实性混合包块,考虑左附件来源。遂入院行相关术前准备,入院1周后因月经来潮出院,出院后1周再次入院,患者平素月经规律,否认性生活史,半个月前自觉腹围增加,有腹胀不适,检查发现盆腔巨大包块,后无法平卧,偶有便秘和心悸。既往无特殊病史。

入院后查体:体温36.7℃,脉搏117次/min,血压129/57mmHg(1mmHg=0.133kPa),专科查体:腹部膨隆,可触及一巨大肿块,上至剑突下三横指,右侧达右锁骨中线,左侧达左腋前线,质中,活动欠佳,无明显压痛及反跳痛,因患者无性生活,未行阴道内诊。

实验室检查:血甲胎蛋白(AFP)>2 000μg/L,癌抗原125(CA125)189.1U/ml,乳酸脱氢酶(LDH)2 311U/L,B型脑尿钠肽(BNP)918.8pg/ml,尿素氮11.3mmol/L,肌酐160.6μmol/L,血钠127.3mmol/L,血氯88.8mmol/L,血总二氧化碳14.7mmol/L,血钾5.79mmol/L,血钙1.99mmol/L,血磷2.67mmol/L,血尿酸1 102.2μmol/L,肾小球滤过率40ml/(min·1.73m2)。

影像学检查:妇科彩超示子宫大小为4.1cm×3.7cm×2.9cm,内膜清晰,厚4mm,探及右附件区未见异常,子宫前上方探及一囊实混合回声团,大小约22cm×18cm×15cm,其内实性成分见血流信号,连于左宫旁,右侧腹见最大前后径约15.4cm液性暗区,左侧腹见最大前后径约12.3cm液性暗区。腹盆腔磁共振平扫示:盆腹腔内见巨大囊实性肿块,最大直径约25cm,以实性成分为主,并与左附件界限不清,盆腹腔腹膜结节状增厚强化,腹膜后淋巴结增多,部分肿大并局部融合,较大者位于左肾与腹主动脉间隙,周围截面大小为2.7cm×4.7cm。

诊疗经过:患者盆腹腔巨大肿瘤及实验室检查显示高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾功能不全(见表1),初步诊断肿瘤溶解综合征,同时患者存在严重低钠血症和低氯血症,经过一系列碱化尿液、降血钾、降尿酸及升高血钠和血氯等治疗改善患者的血电解质水平。尽管存在极大的手术和麻醉风险,如巨大肿瘤组织及腹水压迫造成的高腹压,压迫心脏大血管及肺部,肿瘤消耗引起的高分解代谢和休克状态等,但与患者及家属沟通后强烈要求行手术治疗。入院后第3天行手术,术中,腹腔内可见约7 500ml血性腹水及大量游离糟脆病灶团,左侧输卵管伞端可见明显菜花样病灶,左卵巢囊实性肿物,大小约22cm×24cm×18cm。子宫及右附件未及明显异常。大网膜挛缩呈饼状,表面见结节病灶累及。陶氏腔癌灶侵犯呈封闭状态,盆腹腔腹膜表面、肠管、肝肾间隙及膈下可见大量胶冻状鱼肉样病灶,融合成团,与周围组织分界不清,质地腐脆易出血。切除左附件送快检,快检提示:左卵巢恶性生殖细胞肿瘤。遂行左附件切除术+大网膜切除术+腹腔内病灶切除术。术后病理示:(1)左卵巢恶性混合性生殖细胞肿瘤伴坏死(无性细胞瘤+卵黄囊瘤)。(2)左输卵管卵黄囊瘤。(3)腹腔内病灶可见卵黄囊瘤累及。(4)大网膜可见卵黄囊瘤累及。(5)腹水查见恶性肿瘤细胞(见图1)。术后因失血性休克和肾功能障碍转入重症监护室,行抗休克等对症支持治疗好转后,术后第6天转入普通专科病房,结合恶性生殖细胞肿瘤生长迅速及对化疗高度敏感的特征,术后第8天遂行博来霉素及依托泊苷和铂类的化疗,化疗后患者发生持续性Ⅳ度骨髓抑制,反复高热和肺部感染,术后第17天患者突发血压、心率及血氧饱和度下降,意识丧失,紧急抢救后转入重症监护室,给予维持生命治疗和护脑、抗感染、吸痰、升血小板及白细胞等对症治疗。患者家属经慎重考虑后一致要求自动出院,放弃治疗。

左侧性卵巢无性细胞瘤(HE×40) 腹腔转移的卵黄囊病灶(HE×40)

表1 肿瘤溶解综合征的诊断与治疗中相应实验室指标变化

2 讨论

卵巢恶性生殖细胞肿瘤(Malignant ovarian germ cell tumors,MOGCT) 是一组起源于胚胎原始生殖细胞的异源性肿瘤,约占卵巢恶性肿瘤的3%,好发于青少年女性和儿童,主要组织病理类型包括无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤、胚胎瘤、原发性绒癌和混合性生殖细胞肿瘤等[1]。混合型生殖细胞肿瘤(Mixed germ cell tumor,MGCT)通常是包括2种或2种以上的恶性生殖细胞肿瘤成分组成的肿瘤,最常见的为无性细胞瘤与卵黄囊瘤混合。卵巢无性细胞瘤恶性程度中等,其分泌的乳酸脱氢酶(LDH)常异常升高,治疗后显著下降,对放疗敏感。卵黄囊瘤恶性程度高,生长迅速,易早期转移,对化疗敏感,其分泌的甲胎蛋白(AFP)能作为诊断和病情监测的肿瘤标志物。卵巢恶性生殖细胞肿瘤生长迅速,患者通常以腹痛、腹胀及盆腹腔包块为首发症状,临床上诊断时多处于早期阶段,MOGCT对以铂类为基础的化疗反应良好,因此MOGCT经过手术和化疗综合治疗,5年生存率可达90%以上[2]。因MOGCT好发于年轻妇女,因此治疗上通常需要考虑保留生育能力及化疗的长期毒性,如对卵巢功能的影响。Ⅰ期的无性细胞瘤手术治愈率高,术后无须辅助化疗,但对于晚期无性细胞瘤和任何期别的卵黄囊瘤,保留生育能力的手术及术后辅助化疗是推荐的治疗方案。目前国际上对于有生育需求的卵巢恶性生殖细胞肿瘤进行保留生育功能的手术,即切除患侧附件及肉眼可见病灶,保留正常的子宫及对侧卵巢,无论什么期别的均可,关于是否行大网膜切除及淋巴结活检存在一定争议,因为手术的目的是尽量切除肿瘤,使化疗能发挥最大疗效,是否行全面分期手术对预后影响不大,而且不影响患者的妊娠率[3]。目前一线化疗方案为博来霉素、依托泊苷联合顺铂化疗(BEP),术后辅助3～5个疗程的BEP化疗。MOGCT经过综合治疗后需定期随访监测,如果患者完成生育后可考虑行根治性手术治疗。

肿瘤溶解综合征(Tumor lysis syndrome,TLS)是一种危及生命的肿瘤急症,临床表现有恶心、呕吐、发热、乏力、胸闷、喘憋、腹痛、尿量减少、水肿、手足搐搦、癫痫发作、关节疼痛或没有特异性症状,主要是肿瘤细胞短期内大量溶解时释放出细胞内代谢产物,引起高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾功能衰竭等一系列改变,严重时引起心搏骤停或猝死。大多发生在化疗后第1～7天,也可见于放疗、靶向治疗和激素治疗等,少数发生在化疗前,即肿瘤细胞自行裂解。肿瘤溶解综合征好发于血液系统肿瘤,最常见于急性淋巴细胞白血病和Burkitt淋巴瘤[4],也见于某些实体肿瘤,如卵巢的恶性生殖细胞肿瘤中自发性肿瘤溶解综合征的发生率最高,可能与恶性生殖细胞肿瘤的生长迅速相关[5]。TLS诊断采用的是Cairo-Bishop标准,实验室肿瘤溶解综合征是指在化疗开始的前3d和后7d内,满足下列异常中任意两项:(1)尿酸超过476μmol/L或增加25%;(2)血钾超过6.0mmol/L或增加25%;(3)磷≥ 2.1mmol/L(儿童)或≥ 1.45mmol/L(成人)或增加25%;(4)钙≤ 1.75mmol/L或减少25%。临床肿瘤溶解综合征是指满足实验室肿瘤溶解综合征标准同时合并以下任意一项:(1)血肌酐超过1.5倍年龄校正的正常上限;(2)心律失常或猝死;(3)癫痫[6]。鉴别诊断:需要与恶性肿瘤合并肾功能不全相鉴别。TLS发生的高危因素有肿瘤负荷过大、乳酸脱氢酶水平超过1 500IU、白细胞计数超过25×109/L、肿瘤广泛转移、对化疗敏感等。有专家对TLS风险进行分层管理,根据肿瘤病理类型、肿瘤负荷、所使用的细胞毒性药物、初次诊断的年龄以及基础肾功能状态,分低、中、高三个风险,针对不同层次的风险进行相应层次的预防措施,能更加有效而安全地应对TLS[7]。

肿瘤溶解综合征的治疗包括静脉补液、碱化尿液、降尿酸、纠正电解质紊乱、保护肾功能,严重时需要透析治疗。肿瘤溶解综合征的治疗重在预防,根据高危因素进行风险分层管理,及早实施预防措施,如严密监测24h出入水量、给予静脉水化和药物降尿酸处理。对于细胞毒性治疗后发展TLS的高危患者,在进行细胞毒治疗后每4～6h需要进行血乳酸脱氢酶、尿酸、肌酐值、电解质监测。最重要的预防措施是静脉水化,保证每小时100ml尿量可以改善肾小球滤过和渗透作用、降低酸中毒、促进尿酸和磷酸排出[8]。

本例患者的诊疗存在不及时的遗憾,文献报道针对某些极高危的恶性生殖细胞肿瘤,如生命体征不平稳、合并大量胸水腹水、肿瘤巨大的卵黄囊瘤患者可以先行1个疗程的新辅助化疗, 再进行肿瘤细胞减灭手术,与初始肿瘤细胞减灭术相比,具有更高的肿瘤细胞清除率、更少的围手术期并发症和更长的无进展生存期[9]。本例患者从发现盆腔巨大肿物到进行手术经历了20d,主要是因为月经来潮而推迟手术,在等待手术的过程中,肿瘤生长迅速,患者治疗前已发生自发性肿瘤溶解综合征,提示此患者处于TLS的高风险组,患者化疗后没有再次发生TLS,因为此时肿瘤已大部分切除。但因为肿瘤的高分解代谢,术前已经处于恶病质状态,受到手术及化疗的双重打击,患者发生了严重的Ⅳ度骨髓抑制,继发感染性休克和肺部感染,预后较差。临床上还存在其他延误手术时间的情况,因此可以根据病情优先选择新辅助化疗,待患者情况稳定后行手术治疗。尽管随着临床上化疗方案的完善,如TIP方案(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)和大剂量化疗加造血干细胞移植等,对恶性生殖细胞肿瘤的预后有很大提高,但本例患者恶性肿瘤进展迅速,且合并自发肿瘤溶解综合征,虽然术前已纠正了电解质及酸碱失衡和改善了肾功能水平,但患者术后及化疗后发生严重的并发症。未经治疗的肿瘤溶解综合征可能是致命的,因为严重的电解质紊乱和急性肾衰可能会引起恶性心律失常甚至危及生命。因此临床上针对病情进展迅速且有手术机会的恶性肿瘤患者,要详细评估病情后尽早安排治疗,同时严密监测患者的血乳酸脱氢酶、尿酸、肌酐值、电解质水平,及时给予静脉水化等预防措施,来改善患者预后。