肝动脉灌注化疗在肝癌转化治疗中的应用进展*

周 奔 吴涯昆

1 重庆医科大学附属第二医院肝胆外科,重庆市 400010; 2 遂宁市中心医院肝胆外科

原发性肝癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,是我国第4位常见恶性肿瘤,也是致死率第2高的恶性肿瘤[1],严重威胁我国人民的健康和生命。手术切除是肝癌患者最理想的治疗方式,然而肝癌起病隐匿,早期诊断困难,我国大多数肝癌患者首次确诊时即为中晚期,仅15%～ 30%的患者可行手术切除[2]。即使部分经过严格筛选的中晚期肝癌可进行手术切除,也存在术后复发率高和预后不佳等问题。因此,如何提高中晚期肝癌患者手术切除率、控制术后复发率和改善预后是临床亟待解决的问题。

随着各种新技术的应用、新药物的出现,以局部治疗和系统治疗为主的转化治疗成为肝癌治疗的新热点。通过转化治疗,可将不可切除肝癌转化为可切除肝癌后接受手术治疗,为患者带来明显的生存获益,其5年生存率甚至与早期肝癌患者术后5年生存率相当[3]。肝癌的转化治疗方式主要包括经动脉化疗栓塞(Transarterialchemoembolization,TACE)、肝动脉灌注化疗(Hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)、局部消融治疗、分子靶向药物治疗、免疫治疗、体外放疗等。近年来,以奥沙利铂为基础的序贯FOLFOX方案HAIC在中晚期肝癌治疗中疗效优异,也使得HAIC成为研究和讨论的热点。本文结合国内外文献报道,就HAIC在肝癌转化治疗中的应用现状及相关问题进行综述及讨论。

1 HAIC的原理

肝脏具有双重血供的特殊器官,正常肝组织肝动脉血供仅占约1/4、门静脉血供约占3/4,而肝癌组织的血供几乎全部(约90%)由肝动脉提供,门静脉供血极少(约10%)[4]。所以,通过肝动脉灌注化疗药物,可以在肿瘤细胞内形成高于正常肝细胞的浓度,在杀灭肿瘤细胞的同时降低了对正常肝细胞的损伤。此外,药物经过肝脏代谢后发生首关消除作用,也减轻了化疗的全身毒副反应。HAIC有两种主要的给药途径,单次给药和动脉置管持续灌注给药。根据不同的化疗药物采用不同的给药途径,以使其达到最佳的效果。对于浓度依赖性药物如盐酸表柔比星、米铂可用于推注;而时间依赖性药物如阿霉素和5-氟尿嘧啶等可用于持续HAIC。

2 HAIC在肝癌转化治疗中的应用

2.1 HAIC单独治疗 HAIC在我国开展至今已有30多年的历史,其技术应用成熟,疗效确切,如今在肝细胞癌转化治疗中的应用日益广泛。随着对肝细胞癌认识的不断进步,HAIC的用药方案也在不断地改进。现我国常用的化疗方案为FOLFOX方案,具体为奥沙利铂85mg/m2动脉滴注2h,亚叶酸钙400mg/m2动脉滴注1h,或奥沙利铂130mg/m2动脉滴注3h亚叶酸钙200mg/m2动脉滴注2h,再联合5-氟尿嘧啶400mg/m2动脉团注,5-氟尿嘧啶2 400mg/m2动脉滴注46h,每3周重复1次。FOLFOX-HAIC可以显著提高不可切除的大肝细胞癌患者的总生存期,Li等人[5]进行的一项随机、多中心临床试验中,共有159名患有不可切除肝细胞癌的患者接受了FOLFOX方案的HAIC治疗,其客观缓解率为46%,中位总生存时间长达23.1个月,显著高于接受TACE治疗的患者(中位总生存时间16.1个月)。

HAIC尤其适用于合并门静脉癌栓的肝癌,与许多一线靶向药物相比,HAIC有着更好的疗效。在另一项来自日本的涉及10家医疗机构的大样本量回顾性研究[6]中,也比较了HAIC和索拉非尼治疗有大血管侵犯的肝癌的疗效,共有2 006名患者入选(541名HAIC患者,1 465名索拉非尼患者),在倾向得分匹配之后,与索拉非尼组相比,HAIC组中患者的OS明显更长(HAIC组和索拉非尼分别为10.1个月和9.1个月;每组n=170;HR 0.668;95% CI 0.475～0.935;P=0.018)。

HAIC相比于传统的TACE,最大的优势在于无须使用任何栓塞剂,因此可以避免栓塞带来的各种不良反应。同时,HAIC的有效性和手术切除率也明显高于TACE,在一项关于HAIC和TACE治疗中晚期肝癌治疗的最新的meta分析[7]中,纳入了1项随机对照试验和7项队列研究(5项回顾性研究,2项前瞻性研究),共涉及1 060名患者,其中534名接受了TACE治疗,526名接受HAIC治疗。与TACE组相比,接受HAIC作为初始治疗的患者总体生存率(OS)(HR=0.53,95%CI 0.40～0.69)和无进展生存率(PFS)(HR=0.054,95%CI 0.40～0.72)更好。HAIC组治疗后的切除率也更高(RR=2.37,95%CI 1.54～3.66)。

高肿瘤反应性、高转化切除率和相对较低的副反应,以及其广泛的适应证,使得HAIC在肝细胞癌转化治疗应用中扮演着重要的角色。

2.2 HAIC联合TACE 目前研究表明HAIC相比于TACE,有更高的肿瘤缓解率,但仍有专家主张在HAIC的基础上联合TACE,可以进一步延缓肿瘤进展,提高手术转化率。在Huang等人[8]的回顾性研究中,共收集了不可切除肝癌患者133例,其中69例接受了TACE联合HAIC治疗,64例仅接受了TACE治疗。结果显示,TACE-HAIC组患者的ORR(71.0%VS 53.1%;P=0.033)、PFS(中位数,9.3个月VS 6.3个月;P=0.005)和OS(中位数,19.0个月VS 14.0个月;P=0.008)均高于TACE组患者。我国2021的肝动脉灌注化疗专家共识[9]指出:针对肝内肿瘤数目多且位于不同肝叶的患者,可采用TACE 联合HAIC的治疗方案;此外,当肿瘤血供丰富,也可以行TACE 栓塞非主要供血动脉, HAIC灌注主要供血动脉;对于多次行HAIC仍有部分活性肿瘤残留,可联合TACE行栓塞治疗。

目前的研究显示,HAIC与TACE联用比单用能显著提升肿瘤反应率,但其有效性及安全性还有待更多的临床研究去进一步证实,其适应证有待进一步明确。

2.3 HAIC联合系统性药物

2.3.1 HAIC联合靶向治疗:索拉非尼是肝细胞癌伴门静脉侵犯的一线治疗药物,然而,单用索拉非尼治疗的患者预后不佳。近年来,有专家提出索拉非尼联合HAIC将更有益于晚期肝癌患者。在Lyu等人[10]的研究中,262名肝癌患者(其中65.6%的患者存在大血管侵犯,49.2%的患者肝脏和/或Vp-4门静脉肿瘤血栓形成的肿瘤体积超过50%)被随机分配,一组接受索拉非尼治疗,另一组接受索拉非尼联合HAIC治疗(HAIC-FO)。结果显示:HAIC-FO组的中位OS为13.9个月,索拉非尼仅8.2个月(HR 0.408;95%CI 0.301～0.552;P<0.001)。HAIC-FO组中有16名患者出现了肿瘤分期下降,其中15名患者接受了治疗性手术或消融术,最终中位OS达到20.8个月(1年OS率为93.8%)。在Zheng等人[11]的研究中,64名晚期肝癌患者随机接受了索拉非尼单药治疗和索拉非尼联合HAIC治疗,每组32名。索拉非尼联合HAIC组的中位OS为16.3个月(95%CI 0.0～35.5),索拉非尼单独组为6.5个月(95%CI 4.4～8.6)(HR=0.28;95%CI 0.15～0.53;P<0.001)。索拉非尼联合HAIC组观察到更高的客观缓解率(41%VS 3%,P<0.001)和更长的中位PFS(9.0个月VS 2.5个月;HR=0.26;95%CI 0.15～0.47;P<0.001)。除索拉非尼外,HAIC与其他靶向药物的联用有待临床研究进一步探索。

2.3.2 HAIC联合免疫治疗:免疫检查点抑制剂已成为包括肝细胞癌在内的许多实体肿瘤的常规治疗方法,近年来在中晚期肝癌治疗中应用广泛,是肝癌转化治疗的重要组成部分。但单一的免疫治疗效果有限,部分患者还会出现快速耐药的情况[12]。HAIC联合免疫治疗不仅有利于延缓免疫药物耐药的产生,还具有协同抗肿瘤效应。在Mei等人[13]的研究中比较了HAIC联合抗PD-1免疫疗法(HAICAP)和HAIC单独治疗晚期HCC患者的疗效,结果显示:HAICAP组的中位OS为18.0个月,HAIC组为14.6个月(P=0.018;HR=0.62;95%CI 0.34～0.91)。HAICAP组的中位PFS为10.0个月,HAIC组为5.6个月(P=0.006;HR=0.65;95%CI 0.43～0.87)。此外,总有效率(83%VS 66%;P=0.006)和肝内反应的疾病控制率(85%VS 74%;P=0.045)HAICAP组均高于HAIC组。

2.3.3 HAIC联合靶向及免疫治疗:研究发现HAIC联合靶向和免疫的三联方案能进一步延缓肿瘤进展,并且患者耐受性也更好。Mei等人[14]比较了HAIC联合PD-1抑制剂加仑伐替尼(HPL)与PD-1抑制剂联合仑伐替尼(PL)治疗晚期HCC患者的疗效,结果显示:HPL组的总体有效率(40.0%VS 16.0%;P=0.038)和疾病控制率(77.6%VS 44.0%;P<0.001)高于PL组;HPL组的中位总生存期为15.9个月,PL组为8.6个月(P=0.001 5;HR=0.6;95%CI 0.43～0.83)。HPL组和PL组中位无进展生存期分别为8.8个月和5.4个月(P=0.032 0;HR=0.74;95%CI 0.55～0.98)。目前针对晚期肝癌转化治疗,HAIC、靶向、免疫的三联方案显示出广阔的应用前景,但其真实性及安全性仍需大样本量的试验进一步证实。

2.4 HAIC联合放疗 传统的肝脏定向放疗需对整个肝脏进行照射,会引发放射性肝损伤等并发症,且因受正常肝组织放射耐受性限制,治疗效果较差[15]。三维适形放疗是一种高精度的放射治疗方式,其与HAIC联用不仅能增强对肿瘤细胞的破坏作用,同时还能减轻对正常肝组织的损伤,避免不必要的不良反应。在Hamaoka等[16]的一项回顾性研究中,收集了52名伴门静脉癌栓的不可切除肝癌患者,经三维适形放疗联合HAIC治疗后,最终有2名患者获得了完全反应,7名患者成功接受了手术切除。手术者1年、2年、3年生存率都显著高于未手术者(100%VS 50%,100%VS 20%,71%VS 18%;P=0.009)。在一项纳入了15项研究共涉及2 359名患者的meta分析[17]中,比较了立体定向体放疗(SBRT)联合TACE、三维放疗联合HAIC或TACE等8种方案治疗无法手术的肝细胞癌伴门静脉侵犯的疗效和安全性,结果显示放疗加HAIC是治疗晚期肝癌伴门静脉肿瘤血栓形成的最有效方案。

2.5 HAIC联合消融治疗 局部消融治疗通过物理或化学方式使组织发生凝固性坏死,以直接杀灭肿瘤组织。因其创伤小,可重复操作且对肝功能影响较小等优势,在肝癌综合治疗中扮演着日益重要的角色。Li等人[18]的回顾性研究共纳入了150名晚期肝癌患者,所有患者均接受HAIC联合仑伐替尼(H-L组,n=97)或HAIC联合仑伐替尼并序贯消融(H-L-A组,n=53)。与H-L组相比,H-L-A组患者的中位OS(>30个月VS 13.6个月;P=0.010)、PFS(12.8个月VS 5.6个月;P<0.001)和IPFS(14.6个月VS 6.8个月;P=0.002)均显著延长。HAIC联合消融治疗具有疗效确切、创伤小等优点,未来应开展更多的前瞻性临床研究和试验,以进一步证实,并为后续研究收集更可靠、更坚实的证据。

3 HAIC应用中存在的问题

3.1 不良反应 HAIC常见的不良反应主要与导管及化疗药物相关。导管相关的不良反应主要有:导管脱落与移位、导管堵塞以及插管引起的皮下血肿或淤血、血管闭塞、夹层、假性动脉瘤等;化疗药物相关的不良反应包括:胃肠道反应(恶心呕吐、反酸、纳差)、骨髓抑制(白细胞减少、贫血、血小板降低)、心脏毒性(心律失常、心功能不全)、肝功能损害、外周神经炎、口腔黏膜炎等。随着介入操作技术的发展和器材的改进,导管相关不良反应发生率已显著降低,操作者予以重视、遵循相关的操作原则,便可以最大限度地避免其发生。而目前对化疗药物引起的不良反应主要以对症处理为主,此外,有研究表明中药可通过诱导细胞凋亡、自噬以及提高机体免疫功能等起到一定的预防及治疗的效果[19]。

3.2 转化手术切除的时机 目前关于肝癌转化治疗后的手术切除时机存在很大的争议。传统的观点认为不可切除肝癌患者接受转化治疗后,一旦达到外科可切除标准就应尽快行手术切除肿瘤。而最新的共识认为转化切除的重要条件是获得肿瘤缓解,或者至少保持病灶稳定一段时间;同时还要考虑手术的安全性[20]。HAIC常规是每3周重复1次,每2次HAIC后评估疗效,疗效评估一般按照RECIST/mRECIST进行。HAIC转化后手术可行性的评估要基于肝癌多学科诊疗团队的讨论决定,以延长患者的生存期为最终目的。对于转化切除的时机的选择,要以患者最大生存获益为主要选择依据。

4 小结与展望

HAIC在我国已有30多年的历史,具有疗效确切、可重复治疗、创伤小等优点。尤其在我国学者创新性地应用了以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案,使得HAIC及以HAIC为核心的联合治疗在肝癌转化治疗中扮演着不可或缺的角色,给原本失去手术机会的肝癌患者带来福音。HAIC治疗前应充分评估,全程规范操作,术后定期复查,以最大限度地避免并发症的发生。现有的研究表明,以HAIC为核心的综合治疗可以明显延长中晚期肝癌患者的生存时间、提高肿瘤的转化切除率,但关于具体转化方案的选择、HAIC与其他药物联用的顺序、转化切除的时机等问题,现在临床尚未取得共识,需要大样本量的随机对照研究进一步证实。相信在未来,随着介入技术的不断发展,HAIC在肝癌转化治疗中将拥有更大的舞台。