河北省眼科医院眼科544 例药品不良反应分析及风险防控

曹晓禄 贾佩佩 李宏梅 韩 瑜 段 羽 杨赞章 韩龙辉 乔秀莲

1.河北省眼科医院糖尿病眼病科，河北邢台 054001；2.河北省眼科医院药剂科，河北邢台 054001；3.河北省沙河市人民医院眼科，河北沙河 054100；4.河北省眼科医院检验科，河北邢台 054001；5.河北省眼科医院重点实验室，河北邢台 054001

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[1]。随着社会的快速发展与电子产品的普及，眼科疾病越来越多见。眼科用药也随之增多。无论是眼科局部用药或全身用药，均有可能会引起药品不良反应，目前被重视程度远远不够。一旦发生药品不良反应，可能会诱发新的疾病或者加重原有病情，严重影响患者生命健康。本研究通过对眼科ADR 报告进行回顾性分析，旨在探究眼科ADR 的发生规律与特点，为有效避免或减少ADR 的发生提供策略，为眼科合理用药和风险防控提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2018 年1 月至2022 年12 月河北省眼科医院眼科门诊与住院上报到药品不良反应监测信息系统中的ADR 报告数据，根据《国家药品不良反应监测中心药品不良反应报告监测和工作手册》中的关联性评价分析方法，将评价为“肯定”“很可能”及“可能”的报告纳入研究。本研究经河北省眼科医院伦理委员会批准（2023LW02）。

1.2 判定标准

严重ADR[1]是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件。

1.3 研究方法

回顾性分析眼科药品ADR，使用Excel 软件处理数据，将发生特点、药品剂型、临床表现、排名前5 位药品和严重ADR 进行统计评价，同时分析临床使用中可能存在的用药风险，并探讨相应防控措施。

2 结果

2.1 一般资料

2.1.1 基本情况 本研究统计结果，共544 例ADR报告，其中男290 例，女254 例，男女比例为1.1∶1。

2.1.2 报告科室分布544 例ADR 报告中，门诊210 例（占38.6%），住院334 例（占61.4%）。

2.2 发生ADR 的年龄分布

患者年龄范围为1 个月～84 岁，平均（40.76±25.19）岁。发生ADR 患者年龄段分布（表1）。

表1 发生ADR 患者的年龄分布

2.3 发生ADR 的药物剂型分布

544 例ADR 报告中，排名第1 位的药物剂型为注射剂，共233 例（占42.8%）。发生ADR 的药物剂型分布见表2。

表2 发生ADR 的药物剂型分布

2.4 发生ADR 前5 名药品情况

ADR 发生例数排名前5 的药品情况（表3），以荧光素钠注射液最多。

表3 发生ADR 的前5 名药品及临床表现

2.5 发生严重ADR 的药品情况

严重ADR 共42 例，20 例由注射剂引起，其中10例为中药注射液；有14 例为含激素滴眼液/眼膏引起。发生严重ADR 例数与临床表现见表4。

表4 发生严重ADR 药品及临床表现

3 讨论

在年龄方面，各年龄段均可能发生ADR，＞50 岁中老年人与10 岁以下儿童发生率较高。由于儿童正处于快速生长发育的特殊时期，胃肠道、肝脏、肾脏等器官系统发育不完善，对药物敏感性较强，抵御外界侵袭能力较差[2]，因此更易出现ADR。中老年人代谢、排泄器官功能减退，药物在体内蓄积无法正常排泄，导致血药浓度升高，同时，中老年人常合并较多基础疾病，联合用药较多，不同药物之间可能存在药物相互作用，导致ADR 发生率增加[3]。因此，对于儿童与中老年人用药应特别予以重视，谨慎选择药物，严格按说明书用法用量使用，并加强临床用药监护。

在药物剂型方面，注射剂发生ADR 比例最高。2022 年度国家ADR 监测年度报告也显示，注射剂报告例数最多，占55.1%[4]。静脉用药由于直接进入血液循环并迅速分布于全身组织，而极大地增加了ADR的发生概率[5]。与此同时，静脉给药因配伍作用、溶媒选择、药物稳定性、给药速度等问题，也会引起ADR发生比例升高，需引起临床重视[6]。排在第二位为滴眼液，引起ADR 的可能原因有：第一，药物本身理化性质引起局部ADR[7]；第二，滴眼液中的某些辅料例如防腐剂，会引起角膜上皮损害，眼表毒性或干眼等ADR[8]；第三，将滴眼液滴入结膜囊后，多数会被结膜血管吸收，少数会从鼻泪管流入鼻腔，再由鼻黏膜吸收进入全身循环，从而引起全身性ADR[9]。

在发生频次方面，发生ADR 例数最多的是荧光素钠注射液，与文献报道一致。荧光素钠为诊断用药，对正常角膜等上皮无法染色，但能将损伤的角膜上皮染成绿色，从而可显示出角膜损伤、溃疡等病变[10]。当流经小血管时，能在紫外线或蓝色光激发下透过较薄的血管壁和黏膜呈现绿色荧光，从而显示小血管行径和形态等，可供眼底血管造影和循环时间测定[11]。有研究报道，眼底荧光血管造影ADR 的发生与年龄、既往史及患者的心理因素密切相关，其具体发生机制尚不明确，考虑主要与药物过敏反应、精神紧张、迷走神经兴奋有关[12]。由表2 可知荧光素钠注射液发生ADR 主要以皮肤及附件损害与胃肠道反应为主，涉及25例次，占78.1%，因此使用中要密切注意患者皮肤表面的异常变化，例如皮疹、瘙痒、皮肤发红与胃肠道反应例如恶心、呕吐[13]。同时，也有报道荧光素钠注射液出现过敏性休克甚至死亡的ADR，应注意严重ADR。ADR 多出现于给药后15～30 min，护士应加强巡视，密切关注患者的输液反应，以便及时处理。

在42 例严重ADR 中，有14 例为含糖皮质激素眼用制剂引起，包括妥布霉素地塞米松滴眼液、复方硫酸新霉素滴眼液、地塞米松玻璃体内植入剂、氟米龙滴眼液和妥布霉素地塞米松眼膏。含激素眼用制剂会引起眼压升高，持续升高的眼压会造成青光眼性视神经损害和视野丢失[14]，严重威胁着人类的视觉健康。医院ADR 监测室与青光眼科协作管理，将眼压超过40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），按严重ADR 处理。眼压升高的发生风险与用药频率、用药剂量、治疗时间呈正相关[15]；使用强效糖皮质激素制剂更易发生眼压升高不良反应[16]。开角型青光眼、糖尿病、近视、儿童[17]、老年人都是激素高反应人群[18]。对于高风险用药与高反应人群，均应定期监测眼压。眼压升高通常发生在治疗后的2～6 周，亦可发生在治疗的任何时间。糖皮质激素引起的眼压升高多是可逆的，停药后1 个月内眼压可恢复正常，停药后眼压仍高者，可使用降眼压药治疗，少数患者治疗无效时，需行抗青光眼手术[19]。本研究14 例严重ADR 中，有7 例为12 岁以下儿童，在就诊时应加强对儿童家长进行用药教育，嘱其密切观察儿童用药后眼部情况，若有眼胀眼痛表现，应立即就诊。

在42 例严重ADR 中，有10 例为中药注射剂引起。近年来，中成药在临床上使用越来越广泛，但由于中药注射剂成分复杂，纯度不够、质量不稳定等因素，容易导致不良反应[20]。研究发现，中药注射液不合理使用，包括超适应证使用、单次用药剂量过大、溶媒用量不当、配伍禁忌、溶媒选择不当、连续用药时间过长、重复用药、滴速过快等，均是产生不良反应的重要因素[21]。在临床使用时，医师应严格掌握适应证，避免不必要的使用，使用后应冲管；药师应开展药学查房，提高药学服务质量，同时加强医嘱点评，规范中药注射剂临床使用，提高用药合理率[22]。

在42 例严重ADR 中，有5 例为甲泼尼龙琥珀酸钠导致转氨酶升高。根据《药物性肝损伤诊治指南》[23]，药物性肝损伤是最常见和最严重的药品不良反应之一。本研究中5 例严重ADR 患者，应用甲泼尼龙琥珀酸钠后ALT 均发生大程度升高，最低158 U/L，最高达773 U/L。甲泼尼龙导致肝损伤的具体机制尚不明确，但有专家认为可能与免疫过敏和非过敏（代谢）反应有关[24]。提示医师在使用甲泼尼龙琥珀酸钠时，应全面评估发生肝损伤的可能性，尤其是自身免疫性肝病患者、肝功能异常者、同时应用其他易引起肝损伤药物者，有可能会发生肝功能进一步恶化的危险[25]。因此，建议在激素使用前后都要对患者肝功能进行监测，以评价激素对患者肝功能的影响。

综上所述，眼科ADR 主要发生于老年与儿童患者，注射剂是引起ADR 的主要剂型，造影时应特别注意荧光素钠注射液引起的不良反应。本研究发现多个严重ADR 风险信号，含激素眼用制剂引起高眼压、甲泼尼龙引起肝损伤、中药注射剂导致严重不良反应。通过本研究，了解眼科ADR 发生规律与特点，对保障患者用药安全，促进药物合理应用具有积极意义，并为以后更好、更安全地指导临床用药提供循证依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。