消化系统恶性肿瘤病人癌因性疲乏现状及其与膳食的关系

罗 珊，朱瑞芳，邱服斌*

1.山西医科大学公共卫生学院，山西 030001；2.山西医科大学第一医院

据新版GLOBOCAN 数据库报道，2020 年中国新增癌症病人及癌症相关死亡病人为456 万例及300 万例，分别占全球新增癌症例数及癌症相关死亡病人的23.7%和30.2%，且还在逐年攀升[1]。另外，据我国新版恶性肿瘤登记资料显示，我国消化系统恶性肿瘤年新增人数及年新增死亡人数在所有癌种中均位居第1位[2-3]。癌症尤其是消化系统癌症已成为严重威胁我国人民健康的重大公共问题。癌因性疲乏（cancerrelated fatigue，CRF）是癌症病人在诊治过程中所经历的一种持续的难以通过休息缓解的顽固性主观疲惫感[4-5]，其在癌症病人中普遍存在[6]，CRF 初期症状隐匿且病人自诉较少。另外，CRF 虽然与化疗、靶向药物治疗等抗癌方式有着一定关系，但CRF 并不会因阶段性治疗结束而缓解[7-9]。研究显示，长期存在的慢性疲乏状态会对癌症病人的治疗配合度、心理健康、生活质量甚至远期生存时间等方面产生较为深远的负面影响[10-12]。有研究提出，解决CRF 的重点在于改善癌症病人的整体营养状态[13]，而营养来源很大程度上依赖于膳食的摄入。国外已有临床试验就膳食干预对CRF 的治疗作用进行了探索，但效果不一致。另外，国外就食疗在CRF 治疗方面的应用多集中于乳腺癌病人，对其他类型的癌症研究较少[13]。我国消化系统恶性肿瘤病人较多，且日常食物种类及频率与西方国家也存在明显不同[14]，食疗干预的有效性或者说消化系统恶性肿瘤病人日常食物种类及摄入量对CRF 的影响未知。因此，本研究通过问卷调查了解我国消化系统恶性肿瘤病人CRF 现状及饮食习惯，并进一步探索常见食品种类、摄入量与CRF 之间的关系，为建立适合我国消化系统肿瘤病人的膳食方案提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2022 年6 月—12 月就诊于山西省某三级甲等医院普外科及肿瘤科明确诊断为消化系统恶性肿瘤病人作为研究对象。纳入标准：1）年龄≥18 岁；2）临床确诊为消化系统恶性肿瘤且进行住院治疗的病人；3）意识清楚，能配合完成调查者；4）说明本研究目的后，自愿参与本研究者。排除标准：1）患有其他严重躯体或合并严重并发症病人；2）因精神或其他问题无法完成问卷调查者；3）拒绝接受问卷调查者；4）存在药物或其他物品成瘾者；5）癌症末期或其他原因致无法自由行动者。

1.2 研究工具

1.2.1 一般资料调查问卷

课题组在文献研究基础上自行设计一般资料问卷，由社会人口学资料及临床相关资料两部分组成。社会人口学资料包括病人性别、年龄、月收入、职业、医保类型、婚姻状况、每日平均步行数等（此部分由病人本人填写）；临床相关资料包括病人肿瘤类型、肿瘤TNM 分级、体质指数（BMI）、血红蛋白浓度、血浆白蛋白、血钾及其他疾病相关资料。1）年龄：根据世界卫生组织（WHO）最新提出的年龄层次分段方法，60 岁及以上为老年人，59 岁及以下为中年人[15]；2）轻度贫血界限、低钾血症划分界限以王辰等主编的《内科学》3 版8年制教科书为准；3）依据我国肥胖问题工作组建议，以BMI＞27.9 kg/m2为肥胖[16]；4）血浆白蛋白低于35 g/L为低蛋白血症[17]。

1.2.2 癌症疲乏量表（Cancer Fatigue Scale,CFS）

CFS 由日本学者Okuyama 等依据癌症病人疲乏症状设计。CFS 包括躯体疲乏、情感疲乏和认知疲乏3 个维度，共15 个条目。采用Likert 5 级（0～4 分）评分法，得分越高，提示症状越严重。该量表经过验证具有简洁、易于完成等特点，已在我国广泛应用[18]。

1.2.3 膳食调查问卷

膳食调查问卷由研究人员依据前期查阅资料编制而成，经研究小组讨论并进一步由我院营养科、消化内科专家审核后形成。调查问卷后附相关参照物图片、参照物规格、尺寸及其所代表的意义，以便让病人更好地评估近2 个月内膳食的日平均摄入量。

1.3 调查方法

所有调查人员接受统一的培训学习，明确调查目的和调查方法以及调查工具的使用方法，采用统一的调查方式、调查内容以及食物摄入量估算的标准和方法。对调查内容登记不清楚的资料及时核实并继续补充；对收集资料的完整性和规范性进行审核，及时剔除不符合条件的研究对象，严格审核后采取双人录入方式进行数据录入。调查问卷的填写时间为入院后第2天，时长为30 min，调查问卷当场收回。临床相关资料调查问卷则由相关责任人员填写，时间为相关生化指标回报后。本次研究共发放问卷84 份，回收有效问卷84 份，经核查2 例病人诊断不明确，遂排除。最终纳入82 例病人。

1.4 统计学方法

采用双人录入的方法建立数据库并通过Excel 软件进行数据整理，采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。对社会人口学资料及临床相关资料进行描述性统计，符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）描述，定性资料采用例数、百分比（%）描述。以CFS 得分为应变量，将社会人口学资料、临床相关资料、膳食摄入种类及平均摄入量为自变量，采用广义线性模型分析CFS 与自变量之间的关系。检验水准α=0.05，均为双侧检验。

2 结果

2.1 消化系统恶性肿瘤病人一般资料

82 例消化系统恶性肿瘤病人中，男51 例，女31例；以国际抗癌联盟与美国肿瘤联合会共同颁布的新版TNM 分期系统为标准，Ⅰ期18 例，Ⅱ期33 例，Ⅲ期23 例，Ⅳ期8 例。

2.2 消化系统恶性肿瘤病人CRF 得分情况

消化系统恶性肿瘤病人CFS 总分为（27.33±8.66）分，躯体疲乏得分为（13.70±6.44）分，情感疲乏得分为（7.09±3.11）分，认知疲乏得分为（6.55±3.92）分。不同性别病人CFS 得分比较见表1。

表1 不同性别病人CFS 得分比较（±s） 单位：分

表1 不同性别病人CFS 得分比较（±s） 单位：分

性别男女P例数51 31躯体疲乏12.98±6.71 14.87±5.88 0.199情感疲乏7.10±3.21 6.87±2.47 0.740认知疲乏6.65±4.44 6.39±2.91 0.770 CFS 总分26.49±8.38 28.97±8.23 0.194

2.3 消化系统恶性肿瘤病人膳食现状

以我国2022 版中国居民膳食指南为准，烹饪油摄入种类基本符合指南推荐，82.9%的病人日常烹饪油以不饱和脂肪酸为主。但全谷物及杂豆摄入量、蔬菜摄入量、水果摄入量、水产品摄入量、液态奶摄入量、禽畜摄入量、食用盐摄入量、每周食物摄入种类的不达标率 分 别 为59.8%、59.8%、72.0%、58.4%、82.9%、65.9%、34.1%、96.3%。多种膳食摄入量均低于指南推荐，日常食用食物种类单一，整体膳食质量较差。另外，在鱼类摄入量方面，57.3%的病人不达标，23.2%的病人在鱼类的选择上以淡水鱼为主，同时食用淡水鱼及深海鱼的病人占19.5%。

2.4 消化系统恶性肿瘤病人CRF 的影响因素

单因素分析结果显示，血清白蛋白浓度、血红蛋白浓度、血钾、主要治疗方式、TNM 分期、日均步数、日均全谷物及杂豆摄入量、日均蔬菜摄入量、每周水产品摄入次数、每周鱼类摄入量、常用烹饪油种类、日均盐摄入量是消化系统恶性肿瘤病人CRF 的影响因素。以 CFS 总分为因变量，将单因素分析中具有统计学意义的因素为自变量，通过拟定广义线性模型进行分析，结果显示血钾、血红蛋白浓度、日均步数、日均全谷物及杂豆摄入量、每周鱼类摄入量、烹饪油以高饱和脂肪酸为主、TNM 分期是消化系统恶性肿瘤病人CRF 的主要危险因素。详见表2、表3。另外，膳食质量与BMI 有关，但现有证据表明BMI 并不是膳食与CRF之间的一个中间变量，可能是膳食与CRF 间的一个潜在混杂因素，以BMI 为27.9 kg/m2将病人分为肥胖组及非肥胖组后对病人CRF 进行分层分析，结果显示BMI 是膳食与CRF 之间的一个潜在混杂因素。见表4。

表2 消化系统恶性肿瘤病人CRF 影响因素的单因素分析（±s，n=82）

表2 消化系统恶性肿瘤病人CRF 影响因素的单因素分析（±s，n=82）

项目 分类 例数 CRF 总分（分） 统计值 P性别男女t=-1.708 0.194年龄t=-0.997 0.320血钾t=2.259 0.027白蛋白t=2.171 0.033血红蛋白t=3.241 0.002文化程度F=0.689 0.561工作特征F=0.001 0.998婚姻状况F=0.008 0.928家庭平均月收入F=1.128 0.328日均步数F=5.222 0.007日均全谷物及杂豆摄入量F=8.407＜0.001日均蔬菜摄入量t=3.087 0.004每周食物摄入种类F=1.009 0.318日均水果摄入量t=0.039 0.842日均液态奶摄入量t=0.059 0.808每周水产品摄入次数＜60 岁≥60 岁≤3.5 mmol/L＞3.5 mmol/L＜35 g/L≥35 g/L≤90 g/L＞90 g/L小学初中高中专科及以上脑力工作为主体力工作为主无业、退休及其他已婚未婚、离异及其他＜3 000 元3 000～5 000 元＞5 000 元＜2 000 步2 000～6 000 步＞6 000 步＜50 g 50～150 g＞150 g＜300 g≥300 g＜25 种≥25 种＜200 g≥200 g＜300 mL≥300 mL＜2 次≥2 次51 31 20 62 10 72 39 43 11 71 23 33 15 11 13 16 53 79 3 21 27 34 22 45 15 18 33 31 49 33 79 3 59 23 68 14 70 12 26.49±8.38 28.97±8.23 25.65±8.11 27.87±8.85 33.33±11.45 26.58±8.05 29.46±9.50 25.40±7.41 34.64±8.33 26.20±8.20 28.65±7.71 26.33±7.54 29.13±9.23 25.82±10.93 27.54±10.33 27.44±9.70 27.00±7.55 27.44±8.32 27.00 28.33±6.70 28.78±8.35 25.79±9.20 31.23±7.57 27.16±8.60 22.67±6.21 30.89±11.65 29.70±7.84 23.00±3.61 28.92±8.99 25.21±6.88 27.61±8.46 22.67 27.54±8.79 27.13±7.31 27.53±8.49 26.93±7.96 28.20±8.43 22.92±6.57 t=2.063 0.042

（续表）

表2 消化系统恶性肿瘤病人CRF 影响因素的单因素分析（±s，n=82）

项目 分类 例数 CRF 总分（分） 统计值 P每周鱼类摄入量F=4.501 0.014每周禽畜类摄入量F=2.095 0.129常用烹饪油种类t=-3.186 0.002每周饮茶次数F=0.938 0.395日均盐摄入量t=3.628＜0.001 TNM 分期F=41.559＜0.001主要治疗方式淡水鱼＞300 g淡水及深海鱼合计300 g鱼类＜300 g＜300 g 300～500 g＞500 g不饱和脂肪酸为主高饱和脂肪酸为主＜3 次3～5 次＞5 次＜5 g≥5 gⅠ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期靶向药物及其他化疗手术19 16 47 40 28 14 68 14 57 16 9 54 28 18 33 23 8 10 22 50 27.84±6.63 22.13±5.66 29.06±9.10 28.03±8.46 28.61±9.04 23.36±5.39 26.16±8.04 33.57±7.30 28.07±8.01 27.06±10.10 24.00±7.14 29.39±8.99 23.64±5.32 21.33±3.97 24.39±4.85 30.70±6.70 44.25±4.95 34.90±9.54 32.27±8.56 23.80±5.66 F=17.428＜0.001

表3 消化系统恶性肿瘤病人CRF 影响因素的广义线性回归分析结果

表4 不同BMI 的消化系统恶性肿瘤病人CRF 影响因素的广义线性回归分析结果

3 讨论

3.1 消化道恶性肿瘤病人CRF 现状

本研究结果显示，消化道恶性肿瘤病人CRF 得分为（27.33±8.66）分，高于乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等病人CRF 得分[19-21]。营养摄入不足是CRF 发生的关键因素之一，而机体营养摄入的主要场所位于消化系统，消化系统器官受累势必会影响机体对营养的摄入[22]。据相关研究发现，消化系统恶性肿瘤病人整体营养状态要明显差于乳腺癌、肺癌、宫颈癌、淋巴瘤等其他恶性肿瘤病人[23]，营养吸收障碍是消化系统恶性肿瘤病人疲乏症状远大于其他癌种的第一个原因。本地区受经济、文化制约，癌症早筛率及病人自身防癌意识薄弱，导致多数病人就诊时已处于癌症进展期[24-25]。在年龄方面，据统计本地区癌症高发年龄在80 岁以上[24-25]，导致病人就诊时年龄普遍偏大。研究显示，肿瘤进展程度、年龄是CRF 的独立危险因素，TNM 分期越高、年龄越大，CRF 则越重。本研究纳入对象人口学特征同其他研究结果[24-25]一致，进展期病人占78%，年龄偏大、高龄、高进展率是本研究病人CRF 问题较重的原因之一。本研究纳入对象地处我国华北地区，其膳食质量与以江浙地区为代表的南方地区相比，存在差距[14,26]。营养吸收场所受累、高龄、进展期病人比例较大、膳食质量较差是导致本研究病人CRF 症状较重且普遍存在的原因。

本研究结果显示，消化道恶性肿瘤病人躯体疲乏程度较高，与其他研究结果[19-21,27]一致。躯体疲乏最典型的症状就是活动耐力下降及体力不支感。在前期调查结果中发现，病人常自述在诊治过程中会逐渐出现明显的疲乏感，具体表现为步行距离的变短、短暂活动后需要休息、短距离出行依赖于交通工具、时常感觉精力不济等。研究指出，癌症病人的躯体疲乏与恶病质、手术应激、抗癌治疗的副作用、营养缺乏、疼痛、负面情绪等因素均有关联[28-29]。上述致躯体疲乏的原因难以解决，且还会伴随着癌症的进展而逐渐加重，体力活动能力及耐力也会随之降低。本研究结果显示，日均步数越大，CFS 得分越小。有研究指出，体力活动是癌症病人改善预后的重要一环，一定程度的体力活动可通过降低炎症介质、提高新陈代谢、促进抗氧化物释放的方式去减轻癌症病人包括疲乏在内的诸多伴随症状[30]。必要的体力活动是解决CRF 的先决条件，应鼓励癌症病人依据科学方式定期进行体力锻炼。但体力活动可能导致躯体疲乏加重，寻找何种途径去解决这一矛盾可能是解决消化系统恶性肿瘤病人CRF 的关键。

3.2 消化道恶性肿瘤病人膳食与CRF 的关系

以新版中国居民膳食指南推荐为准，本地区病人水果、蔬菜、液态奶、水产品、鱼类等食物的平均摄入量明显不足，食用盐、禽畜类动物、饱和脂肪酸的摄入则有部分病人明显超标。以蔬菜、水果为例，指南推荐蔬菜日均摄入量应不少于300 g，水果日均摄入量最低要求为200 g。经统计，本研究未达到蔬菜及水果推荐摄入量的病人分别为59.8%、72.0%，表明蔬菜、水果摄入量明显低于指南预期。在食盐的摄入上，指南推荐日均食用总量应低于5 g，统计后发现仍有34.1%的病人对食盐的摄入远超指南推荐。除食盐摄入外，本地区居民过去因新鲜食材难以长久存放而会选择将蔬菜进行腌制以求长期保存，因此，本研究多数病人均自述曾有相当长时间食用咸菜、腌萝卜、酱泡菜等腌制类食品的历史，此部分病人除了盐摄入严重超标外，可能还存在亚硝酸盐超标、维生素摄入不足等问题。在动物性食物的摄入上，本地区地处黄土高坡，水产品养殖不如南方发达。因此，本地区居民以猪、牛、鸡、羊等禽畜类作为主要动物性食物来源。另外，部分病人对蛋白质、油脂的食物来源及生物素重要性存在明显认知不足，且在农村居民中更为突出。例如，人们觉得猪、牛、羊等家禽与草鱼、鲫鱼等淡水鱼相比油脂多、红肉多，而油脂及红肉就代表着蛋白质及营养素。此错误认知导致部分病人更喜食禽畜类动物。地理位置造就的区域性膳食习惯，结合错误的膳食认知导致本地区病人在肉食搭配上存在不足。综上所述，本地区调查对象膳食特点以高钠、高脂、高糖类、低蔬菜水果、低钙、低蛋白为特点，膳食结构单一，整体质量则明显低于我国居民膳食指南推荐，同其他研究结果一致[26,31]。

本研究结果显示，全谷物及杂豆日均摄入量≤150 g、鱼类每周平均摄入量＜300 g、烹饪油以高饱和脂肪酸为主是消化系统恶性肿瘤病人CRF 的主要危险因素。精制面粉可通过增加肠道通透性的方式促进肠道致病菌入血[32]。致病菌一旦侵入外周循环即刻就会引起免疫系统的激活。而全谷物及杂豆所含的膳食纤维、多酚等植物性营养素可通过促进短链脂肪酸生成、促进肠道菌群的方式恢复肠黏膜屏障，从而拮抗精制面粉所致的免疫系统激活[32-33]。深海鱼、紫苏油、亚麻籽油则含有丰富的Omega-3 不饱和脂肪酸，橄榄油、菜籽油则含有丰富的Omega-9 高油酸单不饱和脂肪酸。据研究分析，Omega-3 脂肪酸可通过介导淋巴细胞、巨噬细胞激活的方式抑制免疫系统的激活[34]，Omega-9脂肪酸则可通过促进抗炎介质白介素10、促进肠黏膜屏障功能恢复、抑制中性粒细胞聚集的方式抑制炎症的发生[35]。目前，已探明CRF 的发病机制之一就包含体内炎症失衡。肿瘤本身、抗癌药物、营养不足、体力活动不足等均会造成体内炎症介质的大量产生，而炎症介质可通过抑制神经系统兴奋性的方式导致难以缓解的中枢性疲乏。通过食物中的抗炎营养物质去抑制体内过度炎症的发生并进而缓解CRF 可能就是本研究结果客观存在的潜在机制。本研究结果显示，鱼类每周平均摄入量达标者的CFS 评分明显低于不达标者，且同时食用深海鱼及淡水鱼的病人CFS 评分低于仅食用淡水鱼的病人。Omega-3 脂肪酸可通过抑制炎症的方式减轻CRF，且Omega-3 脂肪酸主要存在于深海鱼并非淡水鱼，这可能是同时食用深海鱼及淡水鱼的病人CFS 得分低于仅食用淡水鱼病人的潜在因素；仅食用淡水鱼的病人CFS 评分低于鱼类摄入不达标病人的原因可能在于鱼类本身的高蛋白低脂属性而并非Omega-3 脂肪酸。烹饪油以不饱和脂肪酸为主的病人CFS 评分低于常选用牛油、猪油等高饱和脂肪酸为主要烹饪油种类的病人。综上所述，对消化系统恶性肿瘤病人而言，全谷物、杂豆、深海鱼及以不饱和脂肪酸为主要营养素的烹饪油可能是今后构建消化系统恶性肿瘤病人抗疲乏食疗方案的关键性食物，且上述食物的潜在抗疲乏机制可能与抑制过度炎症相关。

3.3 消化道恶性肿瘤病人BMI 对其CRF 的影响

本研究纳入变量较多，膳食对CRF 的影响可能存在混杂因素干扰，逐步排除多种变量后，发现BMI 是膳食与CRF 之间的混杂因素。研究指出，CRF 的严重程度与肥胖有关[36-37]。以多维疲乏症状量表简表(Multidimensional Fatigue Symptom-Short Form,MFSI-SF)为例，MFSI-SF 得分会随着BMI 的增加而明显增加[37]。研究显示，部分癌症病人的体重随着癌症进展并非均出现下降，有些病人在癌症后期甚至会表现出肥胖特征，这点在女性乳腺癌病人中表现更为明显[36]。过量脂肪酸的堆积可通过激活巨噬细胞的方式促进炎症介质的释放，而肥胖所致胰岛素抵抗则会引起肌无力症状的出现，肥胖将会促进CRF 症状的加重[36,38]。因此，BMI 为CRF 的一个独立危险因素，若以BMI 作为肥胖的诊断标准之一，BMI 对CRF 的促进作用可能会随着癌症病人体重的增加而改变。另外，膳食质量与肥胖的形成有着直接联系，多脂、高盐、低蔬菜水果既是消化系统恶性肿瘤病人的日常膳食模式，又是肥胖形成的重要影响因素[39]。表明膳食质量与BMI 有关，而BMI 是CRF 的一个独立影响因素，但BMI 并不是膳食与CRF 之间的一个中间变量。因此，本研究决定依据我国肥胖问题工作组建议，以BMI≤27.9 kg/m2为界限对本研究涉及对象的CRF 进行分层研究，结果显示膳食对癌症病人的影响主要体现在癌症病人中的非肥胖人群，而非全体病人；对肥胖病人而言，日常运动量对CRF 的影响要大于膳食。提示食疗干预在CRF 治疗中的应用可能存在人群局限性，需要继续探索，日常工作中应对癌症群体中的肥胖病人进行重点关注，应在保证膳食质量及足量营养、能量的前提下，通过包括增加运动量在内的多种方式去帮助其减轻体重。

4 小结

本研究发现，消化系统恶性肿瘤病人与其他癌种相比，CRF 普遍存在，且症状更为严重；消化系统恶性肿瘤病人人群膳食质量普遍低于我国居民膳食指南推荐，社区医院及有关单位应引起足够的重视，做好科教宣传工作，帮助其完善科学、合理膳食习惯的构建；膳食对消化系统恶性肿瘤病人CRF 的影响主要集中在非肥胖人群。帮助癌症病人中的肥胖人群制定食疗方案的同时，需帮助其控制体重。但由于客观条件限制，本研究样本量较小，且未对病人的炎症指标、具体营养素进行探索，未来考虑扩充样本量，并将炎症因子、主要营养素纳入研究，进一步探索食疗对消化系统恶性肿瘤病人CRF 治疗的有效性。