硫普罗宁联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者血清病毒学指标及肝纤维化的影响

黄斐（江西省石城县人民医院,江西 赣州 342700）

慢性乙型肝炎（CHB）作为一种常见的传染病，是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致。CHB的传播途径主要为母婴传播及血液传播，若未能及时有效治疗CHB，会使肝炎向肝纤维化、肝硬化甚至肝癌方向发展，威胁患者生命安全[1]。近年来，随着抗病毒药物（干扰素、核苷酸类似物等）的使用，临床在治疗CHB方面取得了重大进展。恩替卡韦属于鸟嘌呤核苷类似物，可对HBV的复制进行抑制，能够促使血清病毒学转换，降低CHB患者的肝纤维化、肝硬化及肝癌等发生风险[2]。但CHB患者长期使用恩替卡韦会产生耐药性，且单纯采用恩替卡韦治疗对改善肝功能指标效果并不理想。硫普罗宁属于临床上常用的保肝药，能够改善肝功能，促进肝细胞再生，促使肝脏解毒功能增强，但目前关于硫普罗宁联合恩替卡韦治疗CHB的安全性及有效性的相关研究较少[3]。鉴于此，本研究将探讨CHB患者采用硫普罗宁与恩替卡韦联合治疗的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按随机数字表法将2020年1月-2023年1月于我院治疗的86例CHB患者分为两组。观察组43例：男25例，女18例；疾病程度：轻度10例，中度19例，重度14例；年龄18-57岁，平均年龄（41.05±5.31）岁。对照组43例：男23例，女20例；疾病程度：轻度10例，中度21例，重度12例；年龄20-59岁，平均年龄（41.63±5.19）岁。两组一般资料相比，差异不显著（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 入选标准 （1）纳入标准：①患者签署知情同意书；②CHB诊断依据《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[4]；③既往有CHB病史，HBsAg阳性＞6个月，HBeAg、HBV-DNA阳性；④年龄18-59岁；⑤符合恩替卡韦治疗适应证。（2）排除标准：①近6个月内接受过抗病毒药物治疗；②无法耐受硫普罗宁、恩替卡韦治疗；③合并其他病毒性肝炎；④妊娠期、哺乳期女性；⑤合并严重的心、肺、肾等系统疾病；⑥合并恶性肿瘤。

1.3 方法 对照组采用恩替卡韦治疗，0.5mg/次，1次/d。观察组采用恩替卡韦与硫普罗宁联合治疗，恩替卡韦治疗方法同对照组；将0.2g硫普罗宁加入250ml、5%葡萄糖注射液中静脉滴注，1次/d。两组连续治疗3周。

1.4 评价指标 ①临床疗效：患者临床症状消失，血清HBsAg、HBV-DNA呈阴性为显效；患者临床症状好转，HBsAg、HBVDNA中有一项转阴为有效；临床症状未改善，HBsAg、HBVDNA均未转阴为无效，总有效率=有效率+显效率，于治疗3周后评估。②血清病毒学指标：包括HBsAg、HBV-DNA，采集两组空腹静脉血取血清，采用全自动生化分析仪测定HBsAg、HBV-DNA，检测时间为治疗前、治疗3周后。③肝纤维化指标：包括HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C，采集两组空腹静脉血取血清，采用γ放射免疫计数仪测定，检测时间为治疗前、治疗3周后。④不良反应：统计两组腹泻、消化不良、味觉减退发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0软件分析数据，计数资料以百分数和例数表示，用χ2检验；计量资料用表示，用t检验；P＜0.05表示有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效 两组治疗总有效率比较，差异不显著（P＞0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 HBsAg及HBV-DNA水平 治疗后两组HBsAg及HBV-DNA水平均低于治疗前（P＜0.05）；治疗后两组HBsAg及HBV-DNA水平比较，差异不显著（P＞0.05），见表2。

表2 两组HBsAg及HBV-DNA水平比较()

表2 两组HBsAg及HBV-DNA水平比较()

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.3 HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平 治疗后两组HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平比较()

表3 两组HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平比较()

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.4 不良反应 观察组不良反应发生率为11.63%（5/43，腹泻、消化不良各2例，味觉减退1例），对照组不良反应发生率为6.98%（3/43，腹泻2例，消化不良1例），两组比较，差异不显著（χ2=0.138，P=0.711）。

3 讨论

CHB属于临床上较为常见且难治愈的传染性疾病，CHB不但会对患者的身心健康造成影响，还会增加患者的经济负担[5]。目前CHB仍以抗病毒治疗为主，恩替卡韦作为HBV一线抗病毒药物，可对机体内HBV产生及逆转录酶活性进行抑制，降低HBV-DNA聚合酶活性，终止DNA链延长，抑制病毒复制，改善肝脏炎症反应，使肝组织炎症坏死程度减轻[6]。但随着人体的耐药性及病毒的变异性不断发展，单独采用恩替卡韦治疗CHB效果并不理想。

硫普罗宁属于临床上常用的抗氧化剂，其属于甘氨酸的衍生物，是人体肝脏新陈代谢的保护剂，其可抑制过氧化物酶体在肝脏细胞线粒体中的形成，并可增加肝细胞线粒体膜上小分子多肽数量，保护肝细胞膜，促进肝脏的修复与再生[7]。同时硫普罗宁作为一种保肝药，对各种肝损害均有修复作用，可通过清除自由基、激活人体超氧化物歧化酶，保护肝脏内线粒体稳定性，保护肝细胞，并可通过促进金属Pb、Hg等从粪便、胆汁中排出，调节肝功能[8]。目前血清病毒学指标是作为观测CHB病情进展及评估治疗效果的重要指标，临床上常检测的指标包括HBsAg及HBV-DNA[9]。本次研究结果显示，两组治疗总有效率及治疗后的HBsAg及HBV-DNA水平比较相近。提示与单独恩替卡韦治疗相比，硫普罗宁联合恩替卡韦治疗CHB在抑制HBV复制方面无优势，这也可体现出采用恩替卡韦抗病毒治疗的必要性。HBV持续复制会造成机体免疫应答损伤，对肝实质细胞基本代谢功能造成破坏，诱发肝纤维化、肝硬化。HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C作为评估肝纤维化的常用指标，其中HA能够反映肝细胞受损及肝内纤维化程度，是评估肝纤维化常用指标；LN由肌成纤维细胞分泌，与肝纤维程度密切相关；PC-Ⅲ水平与肝纤维程度呈正相关，能够对肝脏炎症反应及肝纤维化合成进行评估；Ⅳ-C可反映肝纤维化过程，其是基底膜主要成分[10]。本次研究结果显示，治疗后观察组HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平低于对照组。提示针对CHB患者，于恩替卡韦治疗基础上辅以硫普罗宁治疗，可降低HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平，对CHB患者发生肝纤维进行抑制，从而抑制病情进展。硫普罗宁含有活性巯基，能够将肝组织中的氧自由基清除，稳定肝细胞膜及线粒体，使肝脏炎症反应减轻，进而延缓肝脏纤维化进程[11]。同时本次研究中两组不良反应发生率比较相近。提示两药联合治疗后不良反应并未增加。本次研究中得出CHB患者采用硫普罗宁联合恩替卡韦治疗在降低HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平方面更具优势，且并未增加明显不良反应，可为临床治疗CHB提供参考。但本次研究也存在不足，包括治疗周期短且仅纳入86例CHB患者，故为弥补上述不足，在今后的研究中会延长治疗周期，开展大规模的随机对照研究，以为硫普罗宁治疗CHB提供更为有力的临床依据。

综上所述，硫普罗宁联合恩替卡韦治疗CHB在降低HBsAg及HBV-DNA水平方面与单独服用恩替卡韦治疗无差异，但两药联合治疗可降低HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平，防止肝纤维化，且不良反应并未增加。