基于数据挖掘的国家专利复方治疗进展期胃癌用药规律

汪翰英，金甜，袁广众，张婷，王磊，毛丽娟

南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率位居恶性肿瘤前列。据世界卫生组织统计[1]，2020年，我国胃癌新发病例数和死亡病例数占全世界比例均超40%。随着内镜诊疗技术的不断进步，早期胃癌患者5年生存率已超90%；但对于进展期胃癌，通过手术、放疗、化疗、靶向治疗等多种治疗方法，其5年生存率仍低于30%[2]，且上述治疗方法无法阻止癌细胞侵袭胃体及癌细胞转移，其并发症和不良反应严重影响患者的生活质量。研究表明，中医药对胃癌术后并发症及化疗后不良反应均具有良好的防治作用，能够增强化疗敏感性、减少化疗不良反应[3-4]、降低复发转移风险[5-6]，提高5年生存率[7]。因此，探索胃癌进展期的中医药治疗方案具有重要的临床意义。

中国国家知识产权局专利检索及分析系统收录的中医药复方专利经过国家专利局的严格审查，详细提供处方具体内容，并附有相关临床研究数据，具有一定的可信度，是临床实践成果的具体体现。本研究通过对该系统收录的治疗进展期胃癌中药复方进行数据挖掘，为进展期胃癌的中医药临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

中药处方数据源于中国国家知识产权局专利检索及分析系统（https://pss-system.cponline.cnipa.gov.cn/conventionalSearch/），在默认检索界面通过“自动识别”检索模式输入以下检索式：（胃癌OR胃恶性肿瘤）AND（中医OR中药OR方剂OR 中成药OR复方OR方药），检索时间自数据库建库起始至2022年11月9日。

1.2 数据筛选标准

纳入标准：①专利类型为发明专利，专利状态为公开；②专利组方构成为中药处方，处方为针对胃癌进展期进行治疗，且有研究数据支撑；③中药组成成分完全公开；④药物组成不少于2味；⑤中药处方为内服方，药物剂型及提取方法不限。

排除标准：①处方相同而仅剂型不同的专利保留1项；②以民间医药或少数民族医药为主的处方，包括专利说明明确指出为民族医药的、专利未明确指出但专利用药依据以民族医药理论为指导的专利；③用于预防胃癌发生的处方；④用于胃癌前病变治疗的处方；⑤用于早期胃癌（癌组织仅局限于黏膜层或黏膜下层）治疗的处方；⑥单味药处方；⑦保健类、食品类等非临床治疗性处方；⑧中药复方合并使用西药成分者。

1.3 数据提取与规范

将专利基本信息（包括申请号、公开号、IPC分类号、发明人、发明名称、摘要等）导入Excel2019，由2位研究者独立提取数据，首先阅读专利名称、摘要排除明显不相符者，再精读专利全文进一步筛选，存在分歧则由第3位研究者投票表决。由2位研究者独立提取处方数据，根据2020年版《中华人民共和国药典》[8]、《中药学（新世纪第四版）》[9]及国家中医药管理局建立的中医药信息查询平台（www.dayi.org.cn）规范药名后录入。如将“仙灵脾”规范为“淫羊藿”，“玄胡”“元胡”统一为“延胡索”，“淮山药”统一为“山药”；剔除炮制方法，如“炒山药”统一为“山药”，“醋延胡索”统一为“延胡索”，“姜半夏”“清半夏”统一为“半夏”。录入结束后对2组数据进行交叉对比，对不一致处重新阅读专利全文进行修订后，确定用于数据分析的资料。根据《本草纲目》论述及《中药学（新世纪第四版）》[9]，按照寒、热、温、凉四气和酸、咸、甘、苦、辛五味对所纳入药物进行分类统计。同时，根据历代本草惯例，将有毒、无毒与中药性味一同分析。

1.4 数据分析

采用R4.1.2进行统计学分析，采用Apriori算法进行关联规则分析（利用arules包[10]实现），支持度定义为同时含有A药和B药的比例，置信度定义为当出现A药的时候，出现B药的概率，设置支持度≥0.07，置信度≥0.6。聚类分析方法采用系统聚类法，计算方法采用欧氏距离的最长距离法，分类数取5。

2 结果

2.1 专利筛选结果

共检索到专利409项，最终纳入专利280项，包含处方280首。

2.2 中药

280首处方共包含648味中药，使用频次＞40的药物共16味，见表1。其中包含药物数量最多的处方含54味药物，包含药物数量最少的处方含2味药物。

表1 280首中医药治疗胃癌专利处方高频药物（频次＞40）

2.3 性味归经

使用频次＞2的药物性味归经统计见图1。其中，药性以寒（44.39%）、温（37.56%）为主；药味以苦味（30.00%）、甘味（27.95%）、辛味（22.82%）为主，有毒中药占8.97%，其中大毒药物共2味，占0.05%，小毒药物共20味，占0.51%，未提及毒性分级的药物共13味，占3.33%；药物归经以肝经（20.20%）、肺经（17.41%）、胃经（16.42%）为主。

图1 280首中医药治疗胃癌专利处方药物（频次≥2）性味归经及毒性分析

2.4 中药关联分析

利用R语言Apriori算法对中药处方进行关联规则分析，在支持度≥0.07，置信度≥0.6的条件下，获得药物关联规则共10组，各项规则提升度均大于2，出现频次均大于20，见表2。去除甘草后在同等条件下再次进行关联规则分析，获得药物关联规则共5组，见表3。网络见图2，核心组方包括：党参、黄芪、白术、茯苓、甘草、半枝莲、白花蛇舌草。

图2 280首中医药治疗胃癌专利处方核心药物关联规则网络

表2 280首中医药治疗胃癌专利处方药物关联规则（支持度≥0.07，置信度≥0.6）

表3 280首中医药治疗胃癌专利处方药物（除甘草）关联规则（支持度≥0.07，置信度≥0.6）

2.5 中药聚类分析

通过R软件hclust函数对使用频次＞40的中药进行分层聚类分析，见图3。根据树状图取分类值为5获得5组中药：①黄芪、白术、白花蛇舌草、甘草；②猕猴桃根；③白芍、延胡索、陈皮、三七、薏苡仁、莪术；④党参、当归；⑤半夏、半枝莲、茯苓。

图3 280首中医药治疗胃癌专利处方高频中药（频次＞40）聚类分析

3 讨论

本研究对国家专利处方数据进行挖掘，分析中药复方治疗胃癌用药规律。专利复方治疗胃癌总体用药药性以寒、温为主，药性以苦、甘为主，药物归经以肝经、肺经、胃经为主。此外，毒性中药占全部药物的8.97%，《素问·六元正经大论篇》载“有故无殒”，《医学正传》载“外有大毒之疾，必用大毒之药以攻之”，胃癌患者病情多变，临床辨证可酌情使用毒性药物以攻邪毒。

研究发现，使用频次＞10%的药物有甘草、白花蛇舌草、白术、黄芪、茯苓、半枝莲、半夏，其中，白术、黄芪、茯苓、甘草为补虚药，用以治本。研究表明，补益类药物在肿瘤治疗各个阶段都能发挥协同增效作用[11]，如白术提取物白术内酯通过多种通路促进肿瘤细胞凋亡[12-13]、抑制胃癌细胞增殖和迁移[14]；黄芪中含有的黄芪多糖具有明确的抗肿瘤作用[15]。白花蛇舌草、半枝莲为清热解毒药物，用以治标，常相须为用，研究表明，二者在抑制肿瘤细胞生成、诱导细胞凋亡、抑制血管生成、阻断信号传导通路等均有一定作用[16-18]。半夏能够燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结，可改善胃癌患者呕恶等症状，研究表明，其有效成分具有抗肿瘤作用[19-20]，可广泛用于胃癌治疗。

关联规则和聚类分析结果显示，中药专利处方治疗胃癌常用药物配伍组合包括党参+黄芪→白花蛇舌草、茯苓+甘草→白术、党参+甘草→白术、白术+茯苓→甘草等；去除甘草后，获得党参+黄芪→白花蛇舌草、白花蛇舌草+白术→黄芪、半枝莲+黄芪→白花蛇舌草等组合。以上药物组合以扶正为主或扶正祛邪并用，通过不同药物配伍调整扶正与祛邪的侧重点。药物核心处方为党参、黄芪、白术、茯苓、甘草、半枝莲、白花蛇舌草，以四君子汤加黄芪补脾气以扶正，半枝莲加白花蛇舌草的经典配伍祛邪，体现了中医治疗进展期恶性肿瘤扶正祛邪并用的治疗法则。通过聚类分析可知，第一类药物以扶正为主，兼以祛邪；第二类药物仅猕猴桃根一味，是清热解毒代表性药物之一，常用于各类肿瘤的治疗，既往基础和临床试验研究均表明其具有良好的抗肿瘤作用[21]；第三类药物包含行气、养血、活血、除湿等多种功效的药物，针对肿瘤发生发展过程中气虚、血虚、血瘀、湿热辨证各有侧重；第4类药物以补气养血为主，扶正为主，补气兼以补血；第5类药物为解毒药配燥湿利水药，适用于治疗以湿热为主要病机的肿瘤。

综上所述，本研究通过对国家知识产权局专利检索及分析系统中治疗进展期胃癌的专利复方药物进行数据挖掘，总结出常用药物、药物组合及核心处方，“扶正”以四君子汤加减为主，“祛邪”可选择半枝莲、白花蛇舌草、猕猴桃根等，针对血虚、血瘀、湿热、痰凝等不同辨证可选白芍、莪术、三七、延胡索、薏苡仁、半夏等。本研究可在一定程度上为进展期胃癌临床用药及新药开发提供思路，但因国家专利数据库处方专利出自不同时期的临床实践过程，范围跨度较大，只能体现进展期胃癌组方的基本思路，需要在临床实践中进一步探索具体运用。