尼可地尔对长期血液透析的终末期肾病合并缺血性心脏病患者心肌标志物及MACE 的影响

汪晓敏 章晨 包程鸿

近年来，终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）发病率逐年升高，在美国每年有十几万例新发患者接受血液透析治疗[1]。虽然血液透析治疗ESRD 具有一定的临床效果，但是ESRD 患者的死亡率仍较高，而死亡原因主要归因于心血管疾病[2-3]。研究表明，88%的ESRD 患者高敏心肌肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等心肌标志物基线水平高于普通人群，而且血液透析治疗后hs-cTnT 水平进一步升高，提示血液透析治疗可能加剧心肌损伤[4-5]。因此，如何降低ESRD 患者长期血液透析治疗中主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）发生率以及提高远期生存率是需要进一步探讨的问题。尼可地尔具有扩张冠状动脉（下称冠脉）血管、增加冠脉血流、抑制冠脉痉挛等作用，在冠心病中的治疗效果已经得到肯定，但是尼可地尔在血液透析的ESRD 患者中的疗效尚未明确。因此，本研究就尼可地尔对长期血液透析的ESRD 合并缺血性心脏病患者心肌标志物及MACE 的影响作一探讨，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018 年6 月至2022 年6 月在浙江大学医学院附属金华医院接受长期血液透析治疗的112 例ESRD 合并缺血性心脏病的患者为研究对象，男76 例，女36 例；年龄45～81（67.08±8.02）岁。在常规治疗基础上加用尼可地尔治疗49 例，为观察组；仅常规治疗63 例，为对照组。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：（1）因心血管疾病相关症状就诊并接受长期随诊；（2）存在MACE 高风险；（3）存在以下任一情况[①心绞痛症状（加拿大心绞痛分级≥Ⅱ级）；②血液透析期间出现低血压或心电图ST-T 改变；③既往有心肌梗死病史（曾行冠脉造影检查明确1 支或多支主要血管狭窄≥50%）]。排除标准：（1）合并多脏器功能衰竭；（2）合并肺源性心脏病、结构性心脏病；（3）合并肝功能衰竭；（4）对尼可地尔过敏；（5）研究开始前已服用过尼可地尔；（6）临床资料不全。本研究经浙江大学医学院附属金华医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2023 伦审第129 号），所有患者或家属知情同意。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 （1）对照组患者予常规心血管药物治疗，包括抗血小板聚集药物、稳定斑块药物、降压药物、硝酸酯类药物、改善心肌代谢药物、促红细胞生成素等。（2）观察组患者在常规心血管药物治疗但症状控制不佳情况下加用尼可地尔（规格：5 mg/片，批号：H20160539，尼普洛制药公司）5 mg/ 次、3次/d 口服治疗。

1.2.2 观察指标 （1）心肌标志物主要包括心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、NT-proBNP。分别于治疗前及治疗1 个月后使用VITROS 5600 全自动生化免疫分析仪（采用化学发光法）检测血清cTnI 水平，使用Pylon 全自动荧光免疫分析仪（采用免疫荧光法）检测血清NT-proBNP 水平。（2）MACE：记录两组患者1 年内MACE，主要包括不稳定型心绞痛、非致死性心肌梗死、急性心力衰竭发作、心源性死亡、脑卒中等。

1.3 统计学处理 采用SPSS 26.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，组内治疗前后比较采用Wilcoxon 符号秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。ESRD 合并缺血性心脏病患者血液透析过程中发生MACE 的影响因素分析采用logistic 回归模型分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后心肌标志物比较 治疗前两组患者cTnI、NT-proBNP 水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗1 个月后，观察组cTnI水平较治疗前明显降低，cTnI、NT-proBNP 水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后心肌标志物比较

2.2 两组患者MACE 比较 观察组MACE 发生率为20.4%（10/49），明显低于对照组的39.7%（25/63），差异有统计学意义（χ2=4.766，P=0.029）。

2.3 ESRD 合并缺血性心脏病患者血液透析过程中发生MACE 的影响因素分析 使用尼可地尔（OR=0.082）、LVEF（OR=0.646）、NT-proBNP（OR=1.000）是ESRD 合并缺血性心脏病患者血液透析过程中发生MACE 的独立影响因素（均P＜0.05），见表3。

表3 ESRD 合并缺血性心脏病患者血液透析过程中发生MACE 的影响因素分析

3 讨论

接受维持性血液透析的ESRD 患者年心血管死亡率明显高于普通人群，而心血管并发症是其主要死亡原因[6]。相关研究表明，在平均2.8 年的随访时间内，62%的血液透析患者会发展为缺血性心脏病，1998 至2000 年美国血液透析患者年死亡率为23.6%，其中45%的死亡是由于心脏病引起的，20%的心脏死亡是由于急性心肌梗死引起的[7]。有学者认为，维持性血液透析患者的缺血性心脏病发生与发展取决于血栓形成、高同型半胱氨酸、容量超载、平滑肌细胞增生和氧化应激等某些尿毒症相关因素，而血管钙化、心肌内微动脉内膜增厚、毛细血管床密度减少、冠脉血流储备下降、心肌细胞纤维化是血液透析患者心脏病理特征[8-9]。据文献报道，慢性肾功能衰竭患者发生冠脉微循环受损较早，而ESRD 患者的心肌间质纤维化程度较高血压或糖尿病患者更为严重，故认为血液透析患者的冠脉更易发生微循环障碍，而改善受损的心肌微循环则有助于减小心肌梗死面积，改善左心室功能，减少致命性心律失常的发生[9-10]。此外，ESRD 患者超敏C 反应蛋白、hs-cTnT、NT-proBNP 等心肌标志物水平均高于正常人群，且可作为预测血液透析患者发生MACE和死亡的重要指标[4，11]。

尼可地尔是一种钾离子通道敏感剂，可开放腺苷三磷酸敏感的钾离子通道，扩张100 μm 以下的微循环冠脉，引起心外膜血管和抵抗血管的冠脉血管扩张，进而改善微循环障碍，抑制心脏交感神经活性及氧化应激反应，但对外周血压及心率几乎无影响[12]。Nishimura 等[13]研究表明，口服尼可地尔能抑制无症状心肌缺血的维持性血液透析患者MACE 发生率，特别是对抑制心源性死亡具有潜在疗效。对于经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后的维持性血液透析患者，长期口服尼可地尔能改善受损的心肌脂肪酸代谢，从而降低心源性死亡发生率[14]。Ishii 等[15]研究表明，对于PCI 术后合并缺血性心脏病的血液透析患者，长期口服尼可地尔能够改善临床预后。本研究结果表明，观察组患者治疗1 个月后cTnI、NT-proBNP 水平及MACE发生率较治疗前均明显降低，笔者分析原因可能是尼可地尔通过激活血管内皮一氧化氮合酶，增加血管内皮一氧化氮浓度，起到抑制内皮细胞死亡，降低氧化应激反应和炎症反应，从而改善冠脉内皮功能障碍、左心室顺应性和微循环障碍[16-17]。研究表明，口服尼可地尔（15 mg/d，持续2 周）可明显降低冠心病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1 的活性，故推测尼可地尔可通过提高冠心病患者纤溶能力来降低冠脉血栓形成的风险，这一作用可能是尼可地尔的另一种心脏保护机制[18]。而本研究观察组患者口服尼可地尔可能由于上述药理作用而减少心肌损伤程度，从而降低心肌标志物水平及MACE 发生率。本研究进一步作logistic 回归模型分析，结果显示使用尼可地尔是ESRD 合并缺血性心脏病患者血液透析过程中发生MACE 的独立影响因素。

综上所述，尼可地尔有助于降低长期血液透析的ESRD 合并缺血性心脏病患者心肌标志物水平，进而减少MACE 的发生。