《2023 年欧洲心脏病学会心力衰竭指南》更新解读

张鑫 王利宏

王利宏，医学博士，教授、主任医师，博士生导师，杭州医学院临床医学院副院长、党委委员，浙江省人民医院党委委员、心血管内科主任、大内科教研室主任。曾在美国密歇根州立大学医学院做博士后工作。目前担任美国心脏节律协会委员，中国医师协会心血管内科医师分会委员、心律专业委员会委员，中国生物医学工程学会心律分会常委，中华医学会心电生理与起搏分会室性心律失常工作委员会委员、心力衰竭器械治疗工作委员会委员，长三角心血管联盟副主席，浙江省医学会心血管病学分会副主任委员、心电生理和起搏分会副主任委员，浙江省医师协会心血管内科医师分会副会长，浙江省心血管学会副理事长，浙江省房颤中心联盟副主席，浙江省生物医学工程学会副理事长、心律分会主任委员，《心电与循环》杂志编委。

2023 年8 月25 日，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）年会在荷兰阿姆斯特丹隆重召开。会议首日，《2023 ESC 心力衰竭（下称心衰）指南》（下称《2023ESC 指南》）重磅公布并同步发表于European Heart Journal[1]。继2021 年ESC 发布急慢性心力衰竭（下称心衰）指南（下称《2021ESC指南》）后，心衰领域相继发表了十几项大型随机对照研究及荟萃分析，据此来自英国伦敦国王学院医院的McDonagh 教授和意大利布雷西亚大学的Metra 教授领衔的专家组们首次对《2021 ESC 指南》中的心衰药物治疗和管理策略进行更新，以指导广大临床医生在实践中按指南规范进行疾病诊治。本次《2023 ESC 指南》更新主要对慢性心衰，即射血分数轻度降低的心衰（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）和射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、急性心衰以及心衰合并症三大方面提出了新的管理建议。本文从临床应用出发，就相关内容进行介绍。

1 慢性心衰

针对慢性心衰的分类，《2023ESC 指南》仍然沿用了《2021 ESC 指南》原有的分类方法，即根据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%、41%～49%以及≥50%分为HFrEF、HFmrEF和HFpEF[2]，该分类虽然不能反映作用机制，但方法简单易行，被大多数临床医师所接受及应用。

钠- 葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂最初作为一种新型的口服降糖药物，基本作用是阻断肾脏近端小管中的SGLT2 转运蛋白和促进尿糖、尿钠排泄。近年来，基于充分的循证医学证据，SGLT2 抑制剂已被推荐成为心衰治疗药物的基石。2015 年EMPA-REGOUTCOME 试验数据结果首次显示SGLT2 抑制剂不仅可改善2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患者的血糖，还能降低心血管死亡和心衰住院率，将SGLT2 抑制剂纳入心衰治疗具有里程碑意义[3]。而2019 年DAPA-HF 试验结果显示，在HFrEF患者中，无论是否合并糖尿病，SGLT2 抑制剂达格列净均可使心衰患者心血管死亡或心衰恶化风险降低26%[4]。纳入心脏收缩功能障碍更严重的EMPEROR-Reduced 试验结果显示，无论是否患有糖尿病，在慢性HFrEF 标准治疗基础上应用恩格列净能显著降低心血管死亡或因心衰住院风险[5]。上述2项试验及其荟萃分析结果均证实，对于有症状的慢性HFrEF 患者，使用SGLT2 抑制剂能够降低心衰住院率和心血管死亡率，明显改善心衰预后的效果，与糖尿病状态无关。基于以上证据，《2021 ESC指南》明确推荐将SGLT2 抑制剂作为慢性射血分数降低心衰治疗的新基石药物，纳入HFrEF 心衰“新四联”标准治疗方案，见图1。

图1 HFrEF 心力衰竭“新四联”标准治疗方案示意图

在慢性心衰药物治疗方面，《2023ESC 指南》更新则基于EMPEROR-Preserved 和DELIEVER 两项大型随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的一致性结果，推荐SGLT2 抑制剂（达格列净和恩格列净）用于HFmrEF 及HFpEF 患者的治疗，以降低慢性心衰患者的心衰再住院及心血管死亡风险（ⅠA类）[6-7]。在《2021 ESC 指南》中仅将利尿剂作为伴有液体潴留症状的HFmrEF 与HFpEF 患者的Ⅰ类推荐，而其余抗心衰药物如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）均在HFmrEF 中得到Ⅱb 类推荐，而SGLT2 抑制剂在HFmrEF 和HFpEF 中并无相关推荐。

2021 年8 月发表的EMPEROR-Preserved 研究纳入了23 个国家的5 988 例LVEF≥40%、NYHAⅡ～Ⅳ级的慢性舒张性心衰患者，在指南指导的药物治疗（guideline direct medical therapy，GDMT）基础上，以1∶1 随机分组，分别给予安慰剂或SGLT2 抑制剂恩格列净（10 mg/d）治疗，中位随访26.2 个月。结果显示，恩格列净可使心血管死亡或因心衰住院的复合终点风险降低21%，因心衰住院风险降低27%[6]。基于EMPEROR-Reduced 和EMPERORPreserved 实验结果表明，恩格列净可改善全LVEF范围的临床结局[5-6]。2022 年的DELIVER 研究结果显示，达格列净可显著降低HFmrEF 和HFpEF 患者的心血管死亡和心衰再住院的首要复合终点21%，再次验证了SGLT2 抑制剂对LVEF＞40%的心衰患者的良好治疗效果[7]。上述2 项临床研究的荟萃分析结果显示，SGLT2 抑制剂（恩格列净或达格列净）治疗可以使LVEF≥40%患者的心血管死亡或因心衰住院复合终点发生风险降低20%，心血管死亡风险降低12%，首次因心衰住院风险降低26%，但心血管死亡并未显著降低。纳入超过20 000 例患者的5 项试验的综合荟萃分析结果证明，无论射血分数如何，SGLT2 抑制剂均可降低心衰患者的死亡和心衰恶化的风险，延长生存期，并改善心衰患者的整体健康状况[8]。根据上述临床研究及荟萃分析结果，《2023 ESC 指南》重点更新了针对HFmrEF 和HFpEF 患者药物治疗的推荐意见（图2、3）。因此，对于临床确诊为慢性心衰的患者，药物治疗策略应首先考虑应用SGLT2 抑制剂，伴有液体潴留时加用利尿剂，再根据LVEF 分类使用其他的药物或器械治疗，同时积极处理心衰病因、心血管和非心血管合并症。该指南进一步升级了SGLT2 抑制剂在心衰治疗中的地位，是目前唯一覆盖全射血分数且Ⅰ类推荐改善心衰预后的药物，改变了传统心衰治疗格局，具有重大的临床意义。

图2 HFmrEF 患者管理的推荐意见示意图

图3 HFpEF 患者管理的推荐意见示意图

2 急性心衰

自《2021ESC 指南》发布后，关于急性心衰的2项大型试验COACH 和STRONG-HF 先后发布。COACH 试验为一项阶梯式、群组随机试验，纳入了加拿大10 家医院5 452 例患者。结果显示，对就诊于急诊的急性心衰患者，与常规治疗比较，采用以医院为基础的策略来支持临床决策和快速随访，能够降低30 d 内全因死亡或心血管原因住院的复合终点12%[9]。STRONG-HF 为一项多中心、开放标签、随机试验，入选了1 078 例因急性心衰入院且未接受全剂量GDMT 心衰药物治疗的患者，在出院前随机分配到常规治疗组或强化治疗组[10]。强化治疗组患者接受早期和快速强化口服抗心衰药物治疗。在出院前48 h 内首次药物滴定的目标是至少达到GDMT 目标剂量的一半，在出院后2 周内滴定剂量至治疗的100%推荐剂量。结果发现，相较于常规治疗，强化治疗后6 个月，可使全因死亡或心衰再入院的绝对风险降低8.1%，相对风险降低34.0%。STRONG-HF 研究表明，对于急性心衰患者而言，快速、同步递增药物剂量和密切随访可显著提升患者的预后和生活质量[10]。

基于上述2 项急性心衰临床试验结果，《2023 ESC 指南》重点更新建议在出院前以及因心衰住院后6 周内随访期间采取强化治疗策略，启动循证药物并快速滴定治疗，以减少心衰再入院和死亡率（ⅠB 类）。及早满足目标剂量的GDMT 可让心衰患者获益更多，进一步降低患者病死率和心衰再住院率。在随访期间，应特别注意患者症状和充血体征、血压、心率、氨基末端脑钠尿肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、钾浓度和估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。该指南进一步证实了对于急性心衰患者也应早期使用GDMT 强化治疗的新策略，尤其SGLT2 抑制剂的早期使用，对于临床具有重大的指导意义。

3 心衰合并症和预防

3.1 T2DM 合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD） 基于最新发表了两项RCT 和一项荟萃分析，《2023 年ESC 指南》重点更新了针对T2DM 合并CKD 患者的心衰预防建议。2020 年10 月发表的DAPA-CKD 是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入尿白蛋白与肌酐比值≥200 mg/g、eGFR 为25～75 mL·min-1·1.73 m-2的糖尿病和非糖尿病患者4 304 例，按1∶1 随机分配至达格列净（10 mg/d）或安慰剂组，中位随访2.4 年,主要终点为eGFR 持续降低≥50%、终末期肾脏病、肾脏原因或心血管原因死亡的复合终点[11]。结果显示，与安慰剂组比较，达格列净降低了39%的主要终点事件风险，心血管原因死亡或因心衰住院的风险降低了29%。2023 年1 月公布的EMPA-KIDNEY 试验纳入了更严重的6 609例CKD 患者，包括eGFR 在20～45 mL·min-1·1.73 m-2（即使无白蛋白尿）或eGFR 为45～90 mL·min-1·

1.73 m-2且尿白蛋白/肌酐比值≥200 mg/g 的患者，按1∶1 随机分为恩格列净（10 mg/d）组或安慰剂组，中位随访时间2 年。结果显示，恩格列净可使肾脏疾病进展或心血管死亡的主要复合终点风险减少28%，然而心衰住院或因心血管原因死亡的风险并未显著降低[12]。最近的一项荟萃分析纳入DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY、CREDENCE39a 和SCORED39b 等试验数据，结果显示当心衰合并CKD 时，无论有无合并糖尿病，SGLT2 抑制剂可明显降低心衰住院率和心血管死亡率[13]。然而，在仅纳入CKD 的系列研究中，T2DM 患者心衰住院和心血管死亡的风险比为0.74，非T2DM 患者的风险比为0.95。基于这些分析，《2023ESC 指南》推荐SGLT2 抑制剂用于T2DM合并CKD 的患者（eGFR＞20～25mL·min-1·1.73m-2），以降低心衰住院或心血管死亡的风险（ⅠA 类）。

非奈利酮是一种新型的非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），对盐皮质激素受体有很高的选择性，而对雄激素、糖皮质激素、孕酮和雌激素受体的亲和力较低，这些特性可使非奈利酮在达到目标疗效的同时将不良事件发生率降至最低。2020 年至今，多项有关非奈利酮心肾作用的大型临床研究相继发表，验证了非奈利酮在CKD 合并T2DM 人群中的心肾获益及安全性，是心肾共治的一线首选药物。FIDELIO-DKD 试验纳入了48 个国家1 000 多个中心5 734 例T2DM 合并CKD 患者（尿白蛋白/肌酐比值30～300 mg/d，eGFR＞25～60 mL·min-1·1.73m-2且伴有糖尿病视网膜病变，或者尿白蛋白/肌酐比值300～5 000 mg/d，eGFR ＞20 ～75 mL·min-1·1.73m-2），随机分配至非奈利酮组或安慰剂组，中位随访2.6 年。主要复合终点为肾衰竭、eGFR 较基线持续下降至少40%或肾脏原因死亡。结果表明，非奈利酮显著降低主要复合终点事件发生风险达18%，次要复合终点（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中或因心衰住院率）降低14%[14]。FIGARO-DKD 试验纳入7 437 例T2DM 合并轻中度的CKD 患者，评估非奈利酮对心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中或心衰住院的主要复合终点的影响。结果显示，在标准治疗基础上，非奈利酮可显著降低主要复合终点事件发生风险达13%[15]。在FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD 试验中，FIDELITY 试验纳入13 026 例糖尿病肾病患者进行预先指定的个体水平的汇总分析，结果显示非奈利酮治疗可使复合心血管结局（心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死和心衰住院）降低24%，心衰住院风险降低32%[14-16]。基于以上强有力的循证医学数据支持，《2023 年ESC 指南》重点更新：对于T2DM 和CKD 患者，推荐使用非奈利酮（非甾体盐皮质激素受体拮抗剂）来降低心衰住院的风险（ⅠA 类）。

3.2 铁缺乏 铁缺乏和贫血在心衰患者中尤为普遍，47%～68%的心衰患者存在铁缺乏和（或）贫血，铁缺乏可导致患者运动能力下降，影响生活质量，是心衰高死亡率和再住院率的独立危险因素。缺铁定义为血清铁蛋白＜100 ng/mL 或血清铁蛋白100～299 ng/mL，转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）＜20%。目前研究显示，补铁治疗可提高铁缺乏和（或）贫血的心衰患者的运动能力和生活质量，降低再入院率，最终降低死亡率。针对缺铁及贫血合并心衰患者，《2021 ESC 指南》建议患者均应定期筛查贫血和铁缺乏症，包括全血细胞计数、血清铁蛋白浓度和转铁蛋白饱和度（ⅠC 类）；LVEF＜45%和缺铁的有症状心衰患者应考虑使用羧基麦芽糖铁进行静脉补铁，改善心衰症状、运动能力和生活质量（Ⅱa，A）；住院、LVEF＜50%伴有缺铁有症状的心衰患者应考虑应用静脉羧基麦芽糖铁治疗，用于减少心衰住院风险（Ⅱa，B）。2022 年12 月IRONMAN 研究纳入LVEF≤45%合并缺铁患者，按1∶1随机分配至静脉注射异麦芽糖酐铁组和常规治疗组，中位随访2.7 年[17]。结果显示，与常规治疗相比，异麦芽糖酐铁并没有显著减少因心衰住院和心血管死亡的主要终点事件。AFFIRM-AHF 为一项4期、双盲、多中心RCT，比较静脉注射羧基麦芽糖铁对急性心衰入院的缺铁患者住院和死亡率的影响，结果显示异麦芽糖酐铁组的主要终点风险降低了24%（P=0.047）[18]。而2023 年4 月发表的一项荟萃分析（包括10 项试验，3 373 例患者）的结果显示，静脉铁剂治疗能使因心衰住院和心血管原因死亡的复合终点事件风险降低25%，且能降低28%的首次心衰住院或心血管死亡风险，但是对心血管原因死亡和全因死亡风险没有影响[19]。PIVOTAL 试验结果显示大剂量静脉注射铁疗法，与低剂量方案相比，能够减少第一次发生终末期透析肾病患者的心衰复发事件[20-21]。基于上述最近的临床试验和荟萃分析，《2023 ESC 指南》更新了针对心衰合并铁缺乏患者的管理，将补铁治疗推荐等级进一步升级。该指南指出，对于缺铁、有症状的HFrEF 或HFmrEF 患者，建议进行静脉补铁，缓解心衰症状并改善生活质量(Ⅰ，A）；对于缺铁、有症状的HFrEF 或HFmrEF患者，应考虑使用羧基麦芽糖铁或异麦芽糖酐铁进行静脉补铁，以降低心衰住院风险（Ⅱa，A）。2020 年《中国心力衰竭患者离子管理专家共识》推荐对于HFrEF 合并铁缺乏患者，无论是否贫血，均应进行静脉补铁治疗[22]。尽管目前各国内外指南均证实了补铁在心衰患者中的重要性，有益于改善患者生活质量、运动能力等，但补铁治疗对心衰患者长期预后、口服和静脉补铁对心衰患者的疗效对比以及长期安全性等仍需更多的大规模前瞻性RCT 来证实。

4 总结

《2023 ESC 指南》重点更新提供了更多的循证医学证据，对慢性心衰、急性心衰以及心衰合并症三大方面内容进行了重点更新。首先，SGLT2 抑制剂获得《2023 ESC 指南》强有力的Ⅰ类推荐，彻底改变了心衰药物治疗的格局。从防到治，SGLT2 抑制剂成为了唯一可覆盖心衰全程管理的药物，不仅可在全LVEF 范围内有效改善心衰患者的心血管结局，还能显著降低T2DM 合并CKD 患者的心衰及心血管死亡风险。尤其对于HFpEF 或HFmrEF 患者，SGLT2 抑制剂成为首个改善此类心衰患者预后的药物，有助于临床上更科学并规范化治疗此类心衰患者。其次，非甾体类MRA 非奈利酮首次被纳入心衰相关指南，并且一步到位获得最高推荐级别Ⅰ类推荐，奠定了非奈利酮心肾共治的地位。此外，对于急性心衰患者，《2023 ESC 指南》强调了对出院前和出院后心衰患者的早期强化管理策略，快速启动并滴定循证药物治疗，以减少心衰再住院及死亡的风险，进一步证实并规范了急性心衰患者的早期GDMT 强化药物治疗。该指南进一步证实了静脉补充铁剂在改善铁缺乏合并HFrEF 或HFmEF 患者症状和生活质量方面的价值。总之，《2023 ESC 指南》重点更新的内容对临床实践有非常大的指导意义，能够帮助临床医师更好地管理并规范化诊治心衰患者，更好地改善预后和生活质量，值得临床广泛应用并推广。