阿尔茨海默病与肌肉减少症的相互促进：肌因子、淀粉样蛋白和其他因素的作用*

陈林峰， 郭梦霞， 李 中，3，4△， 黄晓芸

（1广东医科大学，广东 湛江 524023；2中山大学附属第六医院神经科，广东 广州 510655；3中山大学深圳研究院，广东 深圳 518000；4广东省脑功能与疾病重点实验室，广东 广州 510080）

人口老龄化加上慢性病发病率上升给社会保健和护理系统带来相当大的负担[1］。阿尔茨海默病（Alzheimer disease， AD）和肌肉减少症（sarcopenia；简称“肌少症”）是老龄化人口中最常见的两个残疾负担原因[2］，理清肌少症和AD 的关系和可能的机制对减轻老龄化护理负担具有重要意义。目前越来越多的证据表明肌少症与AD 可能是老年人通向虚弱和残疾中两个相互促进、互为条件的途径，而且研究显示肌因子（myokines）和淀粉样蛋白可能在其中发挥重要作用。然而，基于淀粉样蛋白和肌因子产生的相互关系并未在其他综述详细讨论过。本文将引用和讨论有关该主题的论文，并综述肌少症和AD 的共同风险因素以及相互改善的潜力和机制。

1 肌少症和认知障碍概述

肌少症是一种复杂的老年综合征，其特征是肌肉质量、力量或身体性能低下。2018 年欧洲肌少症工作组修订了新的定义，并强调肌肉力量是主要决定因素。肌肉力量多在年轻和成年早期（18～24 岁）达到峰值，在中年（25～44 岁）期间保持，以及从中年开始下降（45 岁以上）。在与年龄相关的结局中，肌少症显著增加了老年人口认知障碍、骨折、跌倒、住院和全因死亡率的风险[3-4］。因此，肌少症是认知障碍的危险因素之一，但其作用机制尚不明确。

认知障碍是指一个或多个认知领域的损害，包括记忆、语言、视空间、执行功能、计算及理解判断等[5］。认知障碍最常见的疾病类型是AD。截至2019 年，在中国约有983 万60 岁及以上老年人患有AD[6］。AD 的病理学特征是神经元外β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）沉积和神经元内异常的tau蛋白形成神经原纤维缠结。这些变化会破坏神经元结构，引起神经变性，导致进行性认知损害、慢性炎症和脑萎缩[7］。重要的是，这些变化可能会影响肌肉结构[8］，导致肌少症的发生并促使老年人走向残疾，但目前有关AD 病理学对肌肉功能影响的报道较为零散，且缺乏针对性阐述。

肌少症与正常老年人较高的AD 风险以及更快的认知下降相关，13.2% 的肌少症患者会伴发AD[9-10］。肌少症患者肌因子水平低下，因为骨骼质量低与肌因子分泌减少有关，因此，肌因子分泌的不平衡可能在其中发挥关键作用[11］。报告还显示，与认知正常受试者相比，早期和轻度AD 患者会出现四肢的肌肉力量下降及低步速，并随着痴呆的进展而进展[12］，研究表明，在脊髓和骨骼肌中可以检测到Aβ 和淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）[13］。由于Aβ 在第一个可识别的认知症状之前约10～15 年就开始积累[7］。因此，Aβ 沉积可能先于肌肉功能的下降，这表明Aβ 的周围沉积可能是AD患者伴发肌少症的原因之一。此外，AD 和肌少症还存在着许多共同的病理生理途径[11］，在两者相互促进和恶化病理的进程中是不容忽视的。

2 肌因子的定义、种类及在认知中的作用机制

“肌因子”是由肌纤维产生和释放的细胞因子或肽，可发挥自分泌、旁分泌和内分泌作用，从而与其他器官例如大脑、脂肪组织和肝脏等产生联系。目前已经鉴定与认知产生联系的肌因子有脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）、含III 型纤连蛋白域蛋白5（fibronectin type III domain-containing protein 5， FNDC5）、胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors 1， IGF-1）、组织蛋白酶B（cathepsin B， CTSB）、生长分化因子15（growth differentiation factor-15， GDF-15）、成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor-21， FGF-21）、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor， LIF）等[14］，下面将详细阐述各种肌因子在大脑认知中的作用机制。

2.1 BDNF是直接或间接诱导以改善认知的产物突触异常是AD 的主要特征，而BDNF 在学习和记忆中的突触可塑性方面起着重要作用。作为肌因子之一，它的血清水平在肌少症患者中是降低的。研究显示它可以通过血脑屏障（blood-brain barrier， BBB）与原肌球蛋白相关激酶B（tropomyosin-related kinase B， TrkB）作用促进神经元的生长、分化和存活。而BDNF-TrkB活力不足会增加炎性细胞因子并激活Janus 激酶2/信号转导及转录激活因子3 途径，导致转录因子CCAAT 增强子结合蛋白β 的上调，这反过来又导致δ-分泌酶的表达增加，导致APP 和tau 蛋白被δ-分泌酶分解和神经元细胞死亡[11，14-15］。因此，增加循环和大脑中BDNF 表达水平可能有助于海马神经元发生和认知功能的改善，但它的电荷、血液中的不稳定性和血脑屏障渗透性差阻碍了它的发展[16］，通过与BBB 药物递送载体的偶联或可以改善BDNF 的脑递送。此外，BDNF 也是其它肌因子如FNDC5、IGF-1、CTSB等间接诱导并改善大脑认知的产物。

2.2 FNDC5/鸢尾素和CTSB 是介导运动对认知影响的两大介质 FNDC5是一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α， PGC1-α）依赖性肌因子，可驱动白色脂肪棕色化并产热，其分泌形式以希腊女神Iris（众神的使者）命名为“鸢尾素（irisin）”[17］。衰老相关肌少症模型中FNDC5 表达水平降低，而FNDC5的敲除可减弱运动对AD 小鼠突触可塑性和神经保护作用并诱导记忆障碍。反之运动可以促进肌细胞分泌FNDC5 入血，FNDC5 的外周过表达可促使鸢尾素穿过BBB 进入大脑，调节神经胶质细胞的表达和减少活化小胶质细胞的数量，产生抗炎作用[11，18-19］。此外，运动还可以上调大脑PGC-1α/FNDC5/BDNF 通路并参与对抗Aβ 诱导的学习和记忆障碍[20］。因此，FNDC5 缺乏是肌少症影响大脑认知的关键过程，而运动和外周给药可能是减缓这种变化的治疗方案。但是，目前尚不清楚鸢尾素是否可以通过特异性受体直接作用于神经元和小胶质细胞。

类似于FNDC5，CTSB 也可以对认知产生重要作用。人体肌细胞分泌的CTSB 水平的变化与海马依赖性记忆功能存在联系；在动物模型中，跑步可以增加小鼠腓肠肌和血浆CTSB 水平；而将重组CTSB 注入海马祖细胞，24 h后可使双皮质素和BDNF的表达增加，后者对神经元迁移、突触可塑性和细胞存活至关重要；CTSB敲除小鼠的齿状颗粒细胞功能和海马P11 蛋白水平会受损，CTSB 的抑制或丢失还会导致特定的溶酶体功能障碍，继而导致细胞内胆固醇转运蛋白功能障碍和关键AD 蛋白囊泡运输的异常，最终导致APP的Aβ生成切割增加[21-22］。因此，CTSB是介导运动对认知影响的另一重要介质，未来的研究还需要探索其对认知不同领域的影响。

2.3 生长激素（growth hormone， GH）/IGF-1 轴是神经稳态的关键组成部分 IGF-1 是GH 的中心轴，主要在肝脏和肌肉中产生，可响应GH 并调节生长，葡萄糖摄取和蛋白质代谢。IGF-1 的循环水平与年龄相关性认知功能下降有关，是整个生命周期中神经元生长，存活和功能的重要介质[23］，大脑中许多关键细胞过程都受到IGF-1神经营养和调节作用的影响。IGF-1 的全身注射可使其穿过BBB 从血液摄取到大脑特定区域，诱导海马体c-fos和BDNF基因表达，促进齿状回更快的神经分化、成熟和整合，产生与运动类似的效果[24-25］。但随着年龄的增长和肌肉质量的下降，IGF-1 水平会逐渐下降[11］，并可观察到与生活质量（quality of life， QOL）相关的几个维度的减少，而在循环GH病理性下降的患者中，激素的外源性补偿已被观察到可以抵消这些QOL 残疾[26］。因此，GH/IGF-1 轴可能会成为修复认知功能的关键靶标，刺激神经细胞摄取血源性IGF-1也可能是AD治疗的重要策略。

2.4 其他潜力肌因子GDF-15、FGF-21和LIF 越来越多联络肌肉与大脑认知功能的肌因子正在被发现。例如，由线粒体功能障碍诱导产生的GDF-15 可增强海马神经发生和神经元分化[11，27］；血浆FGF-21可以在人脑脊液和啮齿动物的脑组织中检测到，它可通过调控蛋白磷酸酶2A/丝裂素活化蛋白激酶/缺氧诱导因子1α 通路抑制Aβ 诱导的异常神经元凋亡、tau 蛋白过度磷酸化和氧化应激损伤[28］；LIF 通过蛋白激酶B/细胞外信号调节激酶介导的c-fos基因表达来预防Aβ 的神经毒性[29］，但作用时间短，如果这个问题被攻克，LIF也有望成为新的AD治疗靶点。

3 APP/Aβ/tau蛋白的周围沉积

研究显示，与AD 相关的Aβ 和APP 在人类和一些动物模型的脊髓和骨骼肌中也可以检测到[13］。基于[18F］-florbetapir PET 的研究认为Aβ负荷解释了步速变化的9%[8］。这些证据趋于表明周围神经沉积的AD 病理学反过来会加剧肌少症的风险，以下基于AD小鼠模型提供了几点证据。

3.1 三重转基因AD（triple-transgenic AD， 3xTgAD）小鼠模型导致运动缺陷的多种机制 3xTgAD 小鼠模型是通过将APP、tau和早老素1（presenilin-1，PS1）三个突变基因插入小鼠而创建[30］。3xTgAD 小鼠骨骼肌的生化功能表现为过氧化氢酶活性降低和线粒体膜脂肪酸组成的改变[31］。在老年雌性3xTgAD 小鼠的脊髓和腓肠肌中均可观察到显著的APP、Aβ 和tau 蛋白沉积。与野生型小鼠相比，这种小鼠的神经肌肉接头（neuromuscular junction， NMJ）功能显著降低，并出现显著的碎裂和去神经支配，继而表现为腓肠肌和股四头肌肌肉质量受损[13］。NMJ的恶化也会导致磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白轴的不平衡[32］，这与肌肉蛋白质的合成和生长是相关的。由于腓肠肌中的Aβ水平是通过ELISA 以人类特异性方式测量的，因此其在肌肉中的积累更可能来自AD 小鼠而非肌源性APP。

3.2 Tg2576 小鼠是研究AD 伴随肌少症的有效模型 Tg2576小鼠模型主要表达Aβ以模拟AD的家族性病例[33］。先前的一项报告显示，Tg2576 小鼠在脊髓中表现出高水平的Aβ 积累；它的步幅比非转基因组更短更窄，并增加脂质过氧化水平和降低线粒体代谢活性[34］。而与野生型小鼠相比，Aβ 累积的小鼠会出现胆碱能神经支配减少、肌肉突触面积变小和乙酰胆碱转移酶受损[35］，这提示AD 中的肌少症可能起源于Aβ 介导的胆碱能丢失，增强胆碱能传递的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase， AChE）抑制剂是否可以减轻AD 的肌少症症状是个重要的问题，目前很少有研究直接调查接受AChE抑制剂治疗的AD患者的运动症状，靶向胆碱能系统可能有助于治疗肌少症和伴随AD临床进展的其他肌肉病变。

3.3APP/PS1小鼠过表达APP开辟脑-肌串扰的新途径APP/PS1转基因AD 小鼠模型可以过表达APP和PS1基因，并表现出神经元内Aβ42水平升高[36］。Wirths 等[37］利用APP/PS1小鼠观察到小鼠脊髓Aβ 沉积表现出与脑Aβ 沉积相同的特征和形态，并会导致轴突变性。最新的研究显示，骨骼肌中APP的过表达既可促进肌肉减少样缺陷，又能导致AD 相关海马炎症、成人海马神经发生、BBB 损伤及抑郁样行为，进一步研究表明骨骼肌APP基因表达会诱导衰老相关分泌表型的表达，其中包括炎症细胞因子和趋化因子，还有一些生长因子减少如BDNF[38］，这揭示了AD 与肌少症的联系，这为探索AD 进展过程中肌肉和脑细胞之间的相互作用开辟了新的途径，但APP基因如何诱导衰老基因表型的表达以及靶向干预这一过程是否产生认知益处仍有待探索。

3.4 Cu/Zn 超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase； superoxide dismutase 1，SOD1）突变小鼠对肌肉和认知的双重损伤 SOD1是AD 患者大脑氧化损伤的主要靶标之一，细胞内Aβ 与SOD1 相互作用可降低SOD1活性和增加Aβ 聚集，SOD1基因敲除小鼠会造成骨骼肌减少30%肌肉质量和36%力产生[39-40］。去神经支配可诱发肌纤维内的APP 上调并可导致症状性SOD1突变小鼠的II 型肌纤维萎缩；APP基因敲除显著改善SOD1突变小鼠NMJ功能、运动功能和肌肉收缩能力[41］。但是Deepa 等[42］检测到从运动神经元中去除SOD1基因需要几个月的时间才能导致NMJ 破坏，于是提出了“两次打击”假说。因此，这是一个连环的过程，突触前Aβ 沉积会恶化NMJ功能和降低SOD1酶活性，导致去神经支配和肌纤维萎缩，去神经支配又会上调APP 的表达，促进肌肉减少样损害和进一步恶化AD；反过来SOD1 酶活性降低也会加剧NMJ 恶化和Aβ 沉积，导致恶性循环。

对上述肌因子和AD 病理学介导肌-脑串扰方面的机制见图1。

Figure 1. Schematic representation of the mechanism by which Alzheimer disease and sarcopenia contribute to each other's pathological development. FNDC5： fibronectin type-III domain-containing protein 5； IGF-1： insulin-like growth factor 1； CTSB：cathepsin B； BDNF： brain-derived neurotrophic factor； TrkB： tropomyosin-related kinase B； Aβ： amyloid β-protein；JAK2： Janus kinase 2； STAT3： signal tranducer and activator of transcription 3； C/EBPβ： CCAAT/enhancer binding protein beta； PP2A： protein phosphatase 2A； MAPKs： mitogen-activated protein kinases； HIF-1α： hypoxia-inducible factor-1α； FGF-21： fibroblast growth factor-21； LIF： leukemia inhibitory factor； GDF-15： growth differentiation factor-15；APP： amyloid precursor protein； PI3K： phosphatidylinositiol 3-kinase； AKT： protein kinase B； mTOR： mammalian target of rapamycin； NMJ： neuromuscular junction； SOD1： superoxide dismutase 1 （Cu/Zn superoxide dismutase）.图1 阿尔茨海默病与肌肉减少症相互促进病理发展作用机制示意图

4 肌少症与AD的其他共同风险因素

炎症、氧化应激、营养不良、缺乏运动和荷尔蒙失调可能直接或间接导致个体骨骼肌质量降低，并可能导致认知障碍的发展。表1 总结了可能在肌少症与AD 中发挥作用的共同危险因素及作用机制[42-53］。

表1 肌肉减少症与阿尔茨海默病可能的危险因素及作用机制Table 1. Possible risk factors and mechanisms of sarcopenia and Alzheimer disease

5 肌肉和认知训练互相改善的潜力

运动特别是阻力运动，可以改善人体肌肉力量和功能，通过增加肌肉衍生的肌因子（如CTSB 和FNDC5）可以促进BDNF 表达和神经发生；此外，运动也能有效改善认知，减轻虚弱老年人的炎症和Aβ毒性[54-55］。不可否认，运动在保持健康的身体衰老方面起着至关重要的作用。然而，需要衡量运动参数如运动频率、强度、持续时间和方式的个体化差异，通过完善运动处方实现安全有效的神经肌肉功能改善。报告显示，相比计算机化认知训练，为期6 个月、每周2～3 d的渐进性阻力训练明显改善了整体认知功能[56］。而与低强度或高强度相比，涉及主要身体部位的中等强度阻力运动似乎更好[57］。因此，目前的证据支持肌肉训练作为预防与治疗年龄或疾病相关的认知能力下降的辅助疗法。

除了缺乏运动，营养不良在老年人中亦非常普遍。老年人应该增加蛋白质的摄入量，以抵抗肌肉损失和满足生理需求。研究显示，在习惯性饮食中添加乳蛋白可改善骨骼肌质量并降低肌少症的风险，但乳制品在认知功能下降的研究存在争议。而食用富含亮氨酸和乳清蛋白的营养配方能显著改善肌少症老年人的认知终点和护理成本[58-59］。因此，通过改善肌少症人群营养状况对于预防认知功能下降可能是一种可行且经济的方案。

此外，有证据显示计算机化认知训练对轻度认知障碍（mild cognitive impairment， MCI）患者的整体认知、特定认知领域和社会心理功能有效[60］，而认知训练联合身体活动可以显著增强MCI 患者的平衡和机动性，但对步速和生活质量的改善作用缺乏证据支持。然而，随机对照试验显示，12周的身体认知双任务训练可有效促进认知正常老年女性的平衡、步态表现、下肢力量和认知功能[61-62］。患有MCI的人不仅会经历认知困难，还会在执行有关运动功能和认知能力的双重任务时受到损害。因此，认知训练在改善认知功能的同时还可能对肌肉质量及力量产生积极影响，开发具有改善运动功能潜力的不同智能培训系统非常重要，应进行大规模试验以调查此类培训的有效性。

6 小结与展望

综上所述，肌少症和AD 之间相互促进病理发展、恶化临床和病理损伤，而肌因子和淀粉样蛋白可能在其中起重要作用。确定肌少症的血液生物标志物对于预防痴呆是个新的方向，而识别痴呆患者肌少症的特征性危险因素和NMJ 相关标志物，也为预防AD 患者的肌肉无力提供新的线索。此外，体育锻炼和营养改善在管理老年人肌少症和认知障碍方面显示出希望，但缺乏有效的药物治疗选择，仍需要更多的生物学研究以阐明肌-脑轴中涉及的分子机制，进而为相关治疗药物的开发提供潜在靶点。