山苦瓜化学成分及药理作用的研究进展

张岩岩，靳子旋，冯思琪，胡国涛，徐 静*，赵余庆

1. 沈阳药科大学 功能食品与葡萄酒学院，辽宁 沈阳 110016

2. 延边大学 长白山天然药物研究教育部重点实验室，吉林 延吉 133002

苦瓜MomordicacharantiaL.是葫芦科苦瓜属植物，在我国大部分地区广泛种植，是一种传统的药食同源植物，含有丰富的营养元素和良好的药用价值[1]。苦瓜素有“药用蔬菜”的称号，入药历史十分悠久，曾在《本草纲目》中记载“苦瓜，苦寒无毒，降邪热，解劳乏，清心明目，益气壮阳。”目前，已从苦瓜中分离出大量的活性成分，如多糖、皂苷、多肽、黄酮、酚类和生物碱等，具有降血糖、抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抑菌和免疫保护等显著的药理作用[2-7]。山苦瓜MomordicacharantiaL. var.abbreviataSer.是苦瓜的一个野生变种，别名野生苦瓜，与苦瓜有相似的化学成分和药理作用，常被用作保健食品和民间医药[8]。与苦瓜的研究相比，有关山苦瓜的研究较少，且尚未有关其化学成分和药理作用的文献综述，但现有研究已证实山苦瓜的活性成分含量较为丰富，且同样具有较强的降血糖和抗氧化等药理活性[9]。本文在山苦瓜现有研究的基础上，对其化学成分和药理作用进行总结和归纳，为山苦瓜在功能性食品、保健品和临床药物等方面的研究提供科学基础，使其发挥出更大的药用价值。

1 山苦瓜的概述

山苦瓜是一种药食同源物质，在南方有凉瓜、锦荔枝、金铃子之称，北方称之为红姑娘、癫瓜等[10]。原产地在非洲，后来引入到亚热带地区，在我国分布比较广泛，种植较多的地区有福建、广东、台湾和云南等省份[11]。民间用于治疗肝炎、喉炎、风火牙痛；有滋补强壮和治疗毒蛇咬伤等作用，历代临床用来治疗痢疾、肠炎、中暑等症状，山苦瓜入药始见于明代的《救荒本草》，书中记载“治丹火毒气，疔恶疮结毒，或遍身已成芝麻疔疮疼难忍。泻六经实火、清暑、益气、止渴”，后在李时珍的《本草纲目》中也有记载[12-13]。

山苦瓜果实呈纺锤形，表面带有疣状突起和软刺，两端呈尖嘴状，未成熟的果实为浓绿色，成熟的果实为橙黄色，果熟透后，常常会自然裂为3 瓣，向外翻卷而露出深红色假种皮的种子[14]。苦瓜果实呈长卵形，表面多瘤皱。苦瓜呈绿色时去籽食用，味道苦涩；山苦瓜未成熟时，味道呈酸味，成熟后味道比苦瓜稍甜，种皮可使用。成熟后，两者可被当作鲜果食用，具有生津止渴、恢复脾胃和消暑的作用[15]。

2 山苦瓜的化学成分

2.1 皂苷类化合物

皂苷类化合物是山苦瓜的主要活性成分，存在于其茎、叶和果实中，可分为甾体皂苷和三萜皂苷。近年来从山苦瓜中主要分离出葫芦烷型、乌苏烷型和齐墩果酸型的三萜类成分[16]。见表1，结构图如图1。

表1 山苦瓜中萜类化合物Table 1 Terpenoids in M. charantia var. abbreviata

2.2 酚类化合物

山苦瓜中含有丰富的酚类，目前，Huang 等[28]已成功分离出10 种化合物，见表2，结构见图2。

图2 酚类化学结构Fig.2 Chemical structures of phenols

表2 山苦瓜中酚类化合物Table 2 Phenolic compounds in M. charantia var.abbreviata

2.3 脂肪酸

脂肪酸由碳、氢和氧3 种元素组成的一类化合物，山苦瓜籽油中脂肪酸组成较为简单，见表3，结构图见图3。其主要是十八碳的脂肪酸，质量分数约96.28%，其中不饱和脂肪酸约占64.51%[29]。

图3 脂肪酸化学结构Fig.3 Chemical structures of fatty acids

2.4 其他类

山苦瓜化学成分还包括Fe、Ca、Mg 和Zn 等矿物质[30]；缬氨酸、组氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸等17 种氨基酸[31-32]，以及丰富的微生素，例如维生素C[30]。

综上所述，山苦瓜主要含有皂苷、酚类、脂肪酸和丰富的微量元素与矿物质，但目前对其化学成分的研究仍有待深入。随着提取分离、纯化和检测技术的进步，可以对山苦瓜各部分化学成分进行更精准的结构鉴定，为进一步研究其生物活性和药理作用提供理论基础。

3.5 山苦瓜和苦瓜成分对比研究

山苦瓜作为苦瓜的变种，在营养成分[32-34]、活性成分[16,31,35-36]和氨基酸含量[32,37]上略有不同，见表4～6。除此之外，山苦瓜钙含量是普通栽培苦瓜的5～7 倍，铁含量是普通栽培苦瓜的9～36 倍[38]，维生素C 含量是苦瓜的1.2 倍[39]。从表中可以看出山苦瓜的活性成分含量大于苦瓜，这为山苦瓜进一步研究其药理作用提供了研究思路。

表6 山苦瓜和苦瓜氨基酸对比Table 6 Comparison of amino acid content between M. charantia var. abbreviata and M. charantia

4 药理作用

药理研究发现，山苦瓜和苦瓜有相似的药理活性，例如降血糖、抗糖尿病、抗氧化、抗癌、抗炎和抗菌等。由于山苦瓜所含有的化学活性成分较为丰富，其药理作用效果可能较为显著，现已证明在降血糖和抗氧化等药理活性比苦瓜效果更好[8]。但苦瓜中也存在某些药理作用尚未在山苦瓜中发现，包括抗生育、抗过敏、抗艾滋和镇痛等[1,3,7]，这为山苦瓜的进一步的研究提供了方向。

山苦瓜的化学成分在体内外均产生至关重要的药理作用，通过对山苦瓜相关药理作用进行总结，为相关研究人员进一步研究其药理作用及作用机制提供研究思路，以期将药食同源作为食疗养生、预防疾病和临床药用等作用提供理论基础。

4.1 降血糖和抗糖尿病

现有研究已证实，从山苦瓜分离出的皂苷、多肽及其水提物具有降血糖活性[40-43]。屈浩亮[44]通过山苦瓜可溶性膳食纤维对四氧嘧啶型糖尿病模型鼠进行研究，表明高剂量组1.0 g/kg 给药后3 h 可明显降低糖尿病小鼠空腹血糖值，减缓糖尿病小鼠的体重下降。其降血糖的机制可能通过减慢胃的排空速率；推迟食糜进入十二指肠，延缓营养物质的消化吸收并增加肠内容物粘度，降低其扩散速率；改变体内胰岛素的敏感性和内分泌调节作用。赵海雯[45]通过山苦瓜皂苷对四氧嘧啶型糖尿病模型鼠进行研究，表明粗皂苷在低剂量0.1 g/kg、中剂量0.2 g/kg 有更好的降糖效果，可减缓糖尿病小鼠的体重下降，且不影响正常小鼠空腹血糖。其主要机理可能是皂苷通过改善受损的胰岛素细胞，降低血糖水平。袁晓晴[32]对山苦瓜多肽降血糖进行研究，表明MC2-1 是通过修复糖尿病小鼠胰岛β 细胞、促进胰岛素分泌、增加肝糖原含量和提高小鼠抗氧化能力。其最主要的降血糖组分为MC2-1-5，MC2-1-5 与苦瓜所含的降血糖肽不同，是一种新型的降血糖肽，它可以提高葡萄糖利用率，明显降低四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的血糖水平，其机制可能是恢复延迟的胰岛素反应或抑制肠道葡萄糖吸收[46]。

糖尿病是一种常见的代谢障碍疾病，以碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱为特点的疾病，主要表现在空腹和餐后血糖水平升高。目前，越来越多的学者关注隐藏着丰富潜在有用的传统药用植物，以其作为膳食辅助或开发新的抗糖尿病药物，来缓解或治疗糖尿病[46-47]。糖尿病患者中α-淀粉酶在碳水化合物消化和餐后血糖升高发挥着重要作用，因此抑制α-淀粉酶的活性可以降低餐后高血糖，预防糖尿病。经研究表明，山苦瓜醋酸乙酯提取物具有较高的α-淀粉酶抑制活性，从山苦瓜中提取出的蛋白质和多糖也具有明显的抑制作用。山苦瓜对降低餐后血糖值和预防糖尿病方面有良好的效果，有望成为预防或治疗2 型糖尿病的替代药物[48]。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（insulin releasing peptide，GIP）和胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1），可以通过刺激内分泌胰腺分泌胰岛素，从而降低血糖，其中后者是治疗2 型糖尿病的分子靶点。Huang 等[49]通过水、醋酸乙酯和乙醇对山苦瓜进行提取，其中醋酸乙酯提取物具有较高的降血糖活性，可以刺激该肠内分泌细胞系分泌GLP-1，刺激胰岛素生物合成和胰岛素敏感性；促进胰岛β 细胞增殖、抑制胰高血糖素分泌。Chang 等[50]通过对山苦瓜果实的甲醇提取物进行研究，表明(23E)-5β,19-epoxycucurbita-6,23-diene-3β,25-diol、5β,19-epoxy-25-methoxy-cucurbita-6,23-diene-3β,19-diol和5β,19-epoxy-19,25-dimethoxycucurbita-6,23-dien-3β-ol 具有降血糖活性，能够促进胰岛素抵抗，阻止细胞摄取葡萄糖。其降血糖机制是通过激活AMP 依赖的蛋白激酶[adenosine 5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK]进行降血糖，其降血糖效果高于药物曲格列酮，且不具备胰岛性依赖性。AMPK的激活被认为是治疗糖尿病药物研发的新靶点，对代谢综合征和糖尿病治疗策略有新的价值。目前，袁宝君等[51]通过研究山苦瓜胶囊的人体试食试验，表明山苦瓜对糖尿病患者具有保健作用，可改善患者多尿、多饮、乏力等症状，为其进一步临床研究提供了可能。

综上所述，山苦瓜分离出的皂苷、可溶性膳食纤维、多肽和蛋白具有降血糖的活性，其提取物可通过抑制α-淀粉酶活性、提高GLP-1 分泌和激活AMPK 等途径进行抗糖尿病，但山苦瓜提取物中哪种单体物质起作用尚未清楚，作用机制是否具有联系，仍需进一步整体研究。大部分作者采用四氧嘧啶型糖尿病模型鼠研究降血糖作用，但四氧嘧啶所引起的小鼠血糖水平的升高是其对多种脏器损害的综合结果，与糖尿病的临床发病还是有一定距离的，且如果用该模型进行降糖药物的筛选，在一定程度上会造成假阴性的结果，可选用其他药物进行糖尿病鼠模型的建立，如链脲佐菌素，来研究其降血糖的作用机制与途径，为降糖药物的筛选和开发提供理论基础。

4.2 抗炎作用

炎症是组织的损伤和感染，可导致机体局部组织的变质、渗出和增生。抑制炎症介质的过度产生，如促炎细胞因子，可以预防和抑制多种炎症性疾病。脂多糖诱导炎症小鼠喂养1%、2%、10%比例的山苦瓜冻干粉， 可使其机体内环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）的蛋白表达水平显著下降，从而导致下游炎症介质前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）和一氧化氮（nitric oxide，NO）的浓度降低，此外，抗炎细胞因子白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）升高，促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（transforming necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1 和IL-6 的浓度降低，从而达到抗炎效果，且抗炎效果高于苦瓜[52-53]。Kung 等[54]研究表明山苦瓜果实中含有α-桐酸可使CDGSH 铁硫结构域2（CDGSH iron-sulfur domain 2，CISD2）上调，从而抑制了胶质细胞的异常活化，发挥抗炎作用；也可作为过氧化物酶体增殖物激活受体-β（peroxisome proliferator-activated receptor-β，PPARβ）的配体，活化PPAR-β 并抑制NF-κB 信号通路，发挥抗炎作用，见图4。

图4 山苦瓜抗炎作用Fig.4 Diagram of anti-inflammatory effect

痤疮常见于青少年，是一种常见的皮肤炎症。痤疮丙酸杆菌可诱导小鼠炎症反应，形成炎症痤疮模型，使促炎细胞因子释放，其中IL-8 是主要的炎症介质，参与痤疮皮损中的炎症反应[28]。Huang 等[28]通过对山苦瓜叶总酚提取物研究，表明0.5 mg 的总酚可显著降低小鼠炎症痤疮模型中小鼠耳的厚度和重量，并对细胞浸润具有控制作用，使中性粒细胞数量和IL-1β+群体迁移显著降低，抑制了IL-8、IL-1β 和TNF-α 的产生，进而减弱对痤疮的微脓肿反应。其抗炎机制可能通过分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路中抑制细胞外信号相关激酶、p38 丝裂原活化激酶和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的磷酸化，以及通过抑制p65 的转位来抑制NF-κB的活化。从山苦瓜叶的总酚中共鉴定出10 种多酚类化合物如表2，其中当剂量为10 μmol/L 时，绿原酸、阿魏酸、杨梅素和麝香草酚对人单核细胞白血病细胞产生IL-8 的抑制效果最强，从而抑制炎症反应。Hsu 等[55]通过对山苦瓜果实的研究，表明其含有植物醇（二萜）和叶黄素（类胡萝卜素），可以使过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferatoractivated receptor α，PPARα）或PPARγ 激活，表现出抗炎效果，有效地抑制了痤疮丙酸杆菌诱导的炎症。另外，山苦瓜在其他一些疾病中也发挥着抗炎作用，例如牙周炎[56]、炎症性肠病[57]、中枢神经系统疾病[58]和纤维化[59]等。

综上所述，山苦瓜可以通过调节NF-κB、MAPK和PPAR 信号通路，促进抗炎因子产生及抑制促炎因子产生，进而抑制炎症和炎症性疾病。目前，山苦瓜已分离出酚类、α-桐酸、植物醇和叶黄素具有抗炎效果，但其仍存在一些活性成分及抗炎作用机制尚未明确，因此，需要进行更深层次的分析和研究，以期开发出能够抑制机体炎症反应的新型抗炎类药物。

4.3 抗菌作用

抗菌活性是药用植物的生物学效应之一，与皂苷、单宁、黄酮等重要化合物有关。山苦瓜含有皂苷、鞣质、黄酮类具有抗菌活性，对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有明显的抗性，其提取物可作为治疗某些细菌感染的途径，另外，也可作为一种安全的天然防腐剂替代目前的合成防腐剂[30]。Nguyen 等[60]通过山苦瓜的氯仿提取物对供试菌进行抑菌实验，结果表明其对黑曲霉的最低抑菌浓度为100 μg/mL，对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的最低抑菌浓度均为 200 μg/mL。并从活性成分中分离出四种化合物(23E)-5β,19-epoxycucurbita-6,23,25-trien-3β-ol 、 5αporiferasta-7,25-dien-3β-ol、3-O-(6'-O-palmitoyl-β-Dglucopyranosyl)-clerosterol 和octadecan-1-ol。

综上所述，山苦瓜对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等食品常见菌群具有抑制作用，这为食品的防腐保鲜提供理论基础，在此基础上，可以研究山苦瓜存在的哪种活性成分具有重要作用，研究对其他食品腐败菌是否具有同种作用。这为进一步研究动物实验及作用机制提供思路，为今后的临床治疗和日常生活提供了参考。

4.4 抗癌作用

李祖强等[61]从山苦瓜干燥块根成功分出5 种具有抗癌活性的物质，分别是α-菠甾醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、丝石竹皂苷元、常春藤皂苷元、拜俄尼酸和雪胆甲素。傅伟昌等[62]从山苦瓜籽油中分离出含共轭亚麻酸的三酰甘油组分，对人体肿瘤细胞株具有选择性的细胞毒性或细胞抑制活性。Bai 等[63]从山苦瓜分离出 3β,7β,25-trihydroxycucurbita-5,23(E)-dien19-al（TCD），可通过PPAR-γ 非依赖性方式抑制乳腺癌细胞MCF-7 和MDA-MB-231 的增殖，在72 h时，IC50值分别为19 μmol/L和23 μmol/L。此外，还可以调节Akt-NF-κB 信号传导、激活p53磷酸化、产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）、增加雌激素受体β（estrogen receptor beta，ER β）拮抗ERα 诱导的细胞增殖及抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，诱导乳腺癌细胞凋亡，见图5。此外，山苦瓜根片对防止恶性肿瘤术后复发，也表现出了一定疗效[64-65]。

图5 TCD 抗癌作用机制Fig.5 Diagram of anticancer effect

综上所述，山苦瓜仅在细胞实验中证实具有抗癌活性，若想进一步研究其作用机制，可以利用网络药理学探索山苦瓜活性成分及抗癌的作用机制，结合动物实验进行机制研究，这为癌症患者的抗肿瘤制剂的研发提供了转化价值。此外，也可研究对其他癌症的抑制效果，扩大山苦瓜的药用价值。

4.5 抗氧化作用

自由基是导致各种慢性和神经性退行疾病的主要原因，引起的疾病包括衰老、冠心病、炎症、中风、糖尿病和癌症。ROS 可引起细胞损伤，引发生物膜中多不饱和脂肪酸的过氧化和组织损伤[8]。山苦瓜中含有酚类、维生素C 可以减少自由基的产生，起到抗氧化的作用[30]。山苦瓜的醇提取物由于含有黄酮类和酚类，具有1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPHH）自由基清除活性和铁螯合活性，效果比维生素E 更强，被认为是有效的次级抗氧化剂[8]。山苦瓜叶提取物对DPPH 自由基的清除活性和抑制超氧阴离子呈浓度依赖性，且具有NO 清除活性。其在紫外线照射下，可以抑制ROS 产生，达到抗氧化的作用，从而减轻紫外线引起的氧化应激和氧化应激介导的皮肤疾病。此外，山苦瓜叶提取物可以抑制酪氨酸酶活性和细胞内黑色素的形成，为皮肤美容美白和治疗色素沉积提供理论基础[66]。在抗氧化作用方面，山苦瓜汁中含有苯丙氨酸、色氨酸、balsaminoside C 等物质。色氨酸是众所周知的抗过氧自由基的抗氧化剂，可以通过电子转移机制或氢原子转移来发挥其抗氧化能力；苯丙氨酸具有酚羟基，具有DPPH 清除活性和铁离子还原力；Balsaminoside C 是葫芦烷型三萜类化合物，可作为抗氧化剂治疗活性氧诱导的疾病[9]。此外，山苦瓜中含有丰富的精氨酸，其可通过增加机体NO 的产生，提高超氧化物歧化酶和血清谷胱苷肽过氧化物酶的活性，降低血清丙二醛水平，进而发挥抗氧化作用[67]。

综上所述，山苦瓜分离出的酚类、黄酮类、苯丙氨酸、色氨酸、精氨酸、balsaminoside C 和维生素C 等活性成分具有抗氧化作用，未来可作为一种良好的抗氧化剂，治疗由自由基引起的疾病。目前，仍要对山苦瓜活性成分进一步研究，找到更多具有抗氧化活性成分的物质，并研究其抗氧化作用机制，以期将其应用到化妆品行业和临床药用，将具有美容美白、延缓衰老和清除体内自由基，进而维持机体健康。

4.6 其他

山苦瓜果实通过醋酸乙酯提取，使叶绿素降解为2 种化合物pheophorbide a 和pyropheophorbide a，可减少T3-L1 脂肪细胞中脂质的积累，其中两者抑制脂质蓄积50%的浓度分别为16.05 μmol/L 和7.04 μmol/L。另外，研究还表明2 种化合物对分化的脂肪细胞比未分化前的脂肪细胞毒性更大，因而具有降低脂质积累的抗脂肪生成活性[68]。1、2.5 g/kg山苦瓜提取物可以降低小鼠急性运动模型运动后血乳酸、血氨水平，升高血清中的葡萄糖来延缓疲劳，增强运动能力，还可降低谷丙转胺酶、血尿素氮、尿酸水平和白色脂肪组织重量，提高血清总蛋白水平，具有增强营养吸收、减少脂肪生成和肝脏保护的作用[69]。此外，山苦瓜还具有改善代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）的作用，Tsai 等[70]通过对42 名MetS 患者（男21 例，女21 例）补充4.8 g/d 冻干的山苦瓜粉末，3 个月后显着降低了MetS发病率（P＜0.01），且这种改善状态在补充停止后还能保持1 个月。综上所述，山苦瓜可以改善健康和减少脂肪生成，可以作为增强能量储存的营养补充剂和一种膳食补充剂，将其制成的胶囊剂，可以改善MetS 和降低MetS 发病率。

5 结语与展望

山苦瓜作为一种药用植物资源，含有丰富的化学成分，包括皂苷类、酚类、脂肪酸和丰富的微量元素与矿物质，其作为苦瓜的野生变种，在活性成分和氨基酸含量上较为丰富。药理学研究表明，山苦瓜和苦瓜有相似的药理活性，包括降血糖、抗糖尿病、抗氧化、抗癌、抗炎和抗菌等，且在降血糖和抗氧化等药理活性比苦瓜效果更佳。此外，山苦瓜还具有降低脂质积累、减少脂肪生成、增强营养吸收、缓解疲劳、改善代谢综合征和肝脏保护的作用。相比于苦瓜，山苦瓜的活性成分及药理作用的研究仍处于起步阶段，在未来，可以在苦瓜研究的基础以上，对山苦瓜的化学成分与药理作用进一步研究。随着山苦瓜成分的纯化、分离和鉴定，会分离出更多的生物活性物质，其功能因子的提取和在不同疾病模型的机制研究是下一阶段的研究重点。

目前，关于山苦瓜药理的研究仍需要进一步深入，其抗菌、抗癌等大多数研究仍停留在细胞水平，动物实验和作用机制研究较少；其抗糖尿病、抗炎和抗氧化等研究主要涉及单信号通路和单个靶点的相互作用，未整体分析各药理作用与信号通路和靶点的相互联系，可通过网络药理学进行作用机制的预测，来进一步分析和研究，为临床药物的开发提供理论依据。如果要进行临床研究和药物开发，山苦瓜提取物是否具有毒性、有效性及对患者的剂量关系是下一阶段的研究重点。此外，山苦瓜作为一种药食同源物质，未来也可将其应用到食品和保健品行业中，例如将活性成分添加到食品中，可用作防腐剂，延长食品货架期；添加到功能食品中，具有减肥、抗衰老等作用，起到增强机体免疫力和预防疾病的作用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突