一文读懂丙戊酸治疗药物监测

贺静 果伟 李文标 臧彦楠 许悦 刘辰庚

作者简介：贺静，硕士研究生，主管药师，研究方向：治疗药物监测的方法开发、质量控制，结果解释。

通信作者：刘辰庚，博士研究生，主任技师，研究方向：临床检验诊断学。E-mail：brown117@163.com

【摘要】丙戊酸是一种临床常用的广谱抗癫痫药物，同时也是治疗双相情感障碍的一线药物。《神经精神药理学治疗药物监测共识指南》强烈推荐对丙戊酸实施治疗药物监测（therapeutic drug monitoring， TDM）。现就临床申请丙戊酸TDM需要做哪些准备工作，以及如何解读丙戊酸血药浓度检测结果作出详细阐述，以期能够合理使用治疗药物监测工具，更好地发挥丙戊酸的治疗效果。

【关键词】丙戊酸；治疗药物监测；血药浓度

【中图分类号】R969.1 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2024.01.0145.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.01.048

丙戊酸是一种临床常用的广谱抗癫痫药物，用于治疗全身性、部分性或其他类型癫痫[1]。同时，作为心境稳定剂，是治疗双相情感障碍的一线药物[2]。

治疗药物监测（therapeutic drug monitoring， TDM）是精准医学领域的一种患者管理工具，它通过测定药物在血清或血浆中的浓度，并结合药物特征、患者特征，针对不同患者个体进行量体裁衣式的剂量调整，以便获得最佳的疗效、更好的耐受性，同时还可以降低毒性反应和不良反应的发生风险[3]。临床研究证实，丙戊酸的血药浓度与治疗效应及不良反应具有紧密的相关性[4]。在2017年版的《神经精神药理学治疗药物监测共识指南》[3]中，丙戊酸的治疗药物监测推荐等级为“强烈推荐级”，这表明对丙戊酸进行治疗药物监测具有重要的临床意义。

如何进行丙戊酸的TDM，收到丙戊酸血药浓度测定结果该如何解读，本文将进行详细讲解。

1 申请进行丙戊酸TDM，需要做什么准备？

1.1 在适宜的时间采血

在开展丙戊酸TDM时，所采用的治疗参考浓度范围为“稳态谷浓度”。因此，采血也需要在“稳态谷浓度”的时间范围进行。众所周知，服用药物后，血药浓度在人体内是呈动态变化的。图1为连续多次给药的血药浓度-时间曲线。“稳态谷浓度”这个词包含两层意思，一层为“稳态”，即服用固定剂量丙戊酸3～4 d，药物在体内的吸收与消除达到平衡，此时药物浓度达到相对稳定的状态。另一层为“谷浓度”，即在一天中血药浓度最低的时间点进行采血。如每天晨起服药1次，或早晚服药2次，建议达稳后清晨服药前采血。对于晚间服药1次的患者，则选取服药后10～14 h的消除相作为采血时间。在临床实践中，为了配合其他检验项目（如常规生化、激素等）的采血要求，避免多次穿刺，通常统一在清晨服药前采血[5]。

1.2 采血注意事项

（1）血液样本要求：需采集静脉血，通常使用黄帽或紫帽采血管采集血清或血浆进行分析。但所用采血管及血液采集量最终应以检测部门要求为准。

（2）是否空腹：血药浓度检测对空腹没有明确的要求。用餐对丙戊酸血药浓度本身没有影响，但较大量进食油腻食物可能会对血液样本质量造成影响（如高脂血），在检测过程中可能会产生干扰。因此，是否需要空腹还需要以检测部门的要求为准。

2 收到丙戊酸血药浓度检测结果应该怎么解读？

当收到丙戊酸血药浓度检测结果时，需要从以下几个方面进行分析。

2.1 与治疗参考浓度范围、实验室警戒浓度比较

治疗参考浓度范围包括血药浓度范围的上限和下限。低于下限浓度很可能治疗无效；而高于上限浓度则耐受性降低或疗效提高不明显。丙戊酸作为心境稳定剂和作为抗癫痫药的治疗参考浓度范围相同，均为50～100 μg/mL。因此，当收到血药浓度检测结果后，首先要比较检测结果是否在治疗参考浓度范围内。需要注意的是，治疗参考浓度范围是一个指导性的基于群体的范围，不一定适用于所有患者。患者个体有可能会在治疗参考浓度范围以外的浓度中，获得最佳治疗效果。所以，当检测结果低于治疗参考浓度范围下限时，需结合服药效果进行分析，如药物起效，临床症状改善程度满意，则可以维持当前药物剂量继续治疗。如效果不佳，则可以适当增加服药剂量。

实验室警戒浓度是指高于治疗参考浓度范围，需要实验室立刻反馈给申请医生的药物浓度。当患者出现不良反应的征象时，实验室警戒浓度的报告提示应该降低药物剂量。当患者可耐受高浓度药物，而降低剂量又有病情加重的风险，可以维持剂量不变。丙戊酸作为心境稳定剂和作为抗癫痫药的实验室警戒浓度相同，均为120 μg/mL。当检测结果高于治疗参考浓度范围上限甚至达到警戒浓度时，需要由临床医生对药物治疗效果及患者耐受性进行综合评估，来最终决定是否降低服药剂量。

门诊患者如血药浓度检测结果超过治疗参考浓度范围上限甚至达到实验室警戒浓度，并出现不能耐受的头晕、头痛、震颤、嗜睡、不自主运动、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝功能异常等[7]反应时，需及时到医院就诊，由医生进行专业处理。

2.2 与剂量相关参考浓度范围比较

通常，服用药物后药物在人体内要经过吸收、分布、代谢、排泄4个过程，即药物代谢动力学。药物在体内的药代动力学过程受年龄、性别、疾病状态、怀孕、药代动力学相关基因型、合并药物、食物、吸烟等因素的影响，这也是导致部分患者服用相同剂量的丙戊酸，但血药浓度差异大的原因。

剂量相关参考浓度范围是指药物在稳态浓度下谷浓度的预期范围，该范围包含了服用药物的“正常”患者群体浓度的68%。所谓“正常”患者是指年龄在18～65歲，体质量70 kg，没有药代动力学相关合并症、合并用药或影响药物代谢的遗传变异的患者。剂量相关参考浓度范围可由DRC低因子和DRC高因子乘以日剂量获得。丙戊酸的DRC因子详见表1。剂量相关参考浓度范围是辨别血药浓度异常患者的识别性参考范围，当丙戊酸血药浓度异常时，结合此范围进行分析，可以帮助辨别异常原因。

当血药浓度在上述剂量相关参考浓度范围内时，表明未存在药代动力学方面的异常；若超出上述范围，则提示可能存在药代动力学异常。

将上述算法逆向运算，即用血药浓度除以服药剂量，得到C/D值。在连续多次监测丙戊酸血药浓度时，当C/D比值发生较大变化时，可能是因为服药间隔发生改变，也可能是发生了代谢动力学异常或存在服药依从性不足等问题，逐一对可能的原因进行分析，可帮助找出血药浓度异常原因，为调整用药剂量提供依据。但是，影响C/D值的因素多样，而相关临床研究有限，有些异常尚不能得到很好的解释。目前已知的原因主要有以下几种：

（1）给药间隔改变

图2系统说明了不同服药剂量、不同服药间隔血药浓度的变化情况。图中展示的是使用文献[6]中模型参数，模拟36岁男性，体质量70 kg，服用丙戊酸钠普通片，固定剂量连续给药，初始情况下服药间隔为12 h，经过5次给药，血药浓度达到稳态，谷浓度位于治疗参考浓度范围内。图2-A展示的是服药间隔不变，用药剂量加倍或减半时血药浓度变化情况。由图可见，当服药剂量加倍时，峰、谷浓度都增加，血药浓度波动也增加。相反，服药剂量减半时，峰谷浓度都降低，血药浓度波动也减小。图2-B展示的是服药剂量不变，服药间隔时间由12 h变为24 h的结果。可见谷浓度降低，峰浓度增加，峰谷浓度差异增大。图2-C展示的是服药剂量不变，服药间隔时间由12 h变为8 h的结果。可见谷浓度小幅升高，峰浓度降低，峰谷差异变小。

综上所述，改变服药剂量，服药间隔不变，血药浓度会随之改变，但C/D值维持稳定。但服药剂量不变，改变服药间隔，C/D值也会改变。因此，當血药浓度发生变化时，首先应检查服药间隔及服药时间是否发生变化。

（2）合并用药的影响[8]

合并用药可能对丙戊酸血药浓度产生影响。表2展示的是已知的一些药物对丙戊酸血药浓度的影响结果。

（3）其他

当肝肾功能异常时，会影响丙戊酸的代谢、排泄，导致丙戊酸血药浓度升高。当发生怀孕等生理性改变时，也会影响丙戊酸血药浓度；当改变药物生产厂家或剂型时，可能因为药物生物利用度的变化而影响血药浓度。另外，服药依从性也是需要考虑的一个问题，如果依从性不佳，血药浓度可能产生较大变化。

2.3 关注服药时间与采样时间

在前文中，多次强调进行TDM时需要在稳态谷浓度采血，也推荐了常规TDM需要在清晨服药前采血。但此处似乎存在一个矛盾点，即无法在服药后12 h或24 h采血。这确实是一个现实问题，尤其是对于门诊患者。因此，对于门诊患者，末次服药的具体时间是一个非常重要的数据，通过该时间，预期的谷浓度可以通过下述公式（1）推算出来，但因公式较为复杂，针对丙戊酸，表3列出了不同谷浓度时间（tmin）与采血时间（t）的间隔对应的换算因子，用Ct乘以换算因子，即可得到预期谷浓度。表3中第一列正数时间代表采血在谷浓度时间前进行，血药浓度会高于预期谷浓度。负数时间代表采血在谷浓度时间后进行，血药浓度会低于预期谷浓度。预期谷浓度在指导药物剂量调整时更具有现实意义。

（1）

其中，Ct是时间为t时的药物浓度，tmin是Cmin的时间，ke是消除速率常数（ke=ln2/t1/2）。

3 结语

丙戊酸在癫痫及双相障碍的治疗中发挥着举足轻重的作用，而足浓度、足疗程用药是丙戊酸发挥治疗效果的基础。丙戊酸治疗药物监测有助于提高药物治疗效果、降低不良反应发生率。希望本文在指导使用治疗药物监测这个工具，更好地发挥丙戊酸的效果上能有所助益。

参考文献

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丙戊酸钠缓释片说明书. 2022版.赛诺菲（杭州制药有限公司）.