基于肿瘤微环境讨论化湿解毒法治疗胃癌的进展 *

毛旺楠 裘生梁 庞 西 贺雨婷

（1.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江 杭州 310053；

2.浙江中医药大学第一附属医院/浙江省中医院中医内科，浙江 杭州 310006）

西医对胃癌的分期与诊断依托于影像检查、实验室诊断以及各项病理指标，且治疗离不开放化疗手术；而中医可于宏观层面对人体内环境进行调节，通过多分子、多途径改善胃癌微环境，拥有减毒增效、抑瘤杀瘤、强健体魄、改善预后等诸多优势。胃癌在古籍中并无明文记载，《医宗必读》云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，从中医基础理论出发，胃癌是湿毒郁结，伤及脾胃元气所生病理产物。脾胃位于中焦，肿瘤既成，湿毒内蕴，阻碍脾胃的气机升降，形成脾气不得升、胃气不得降，失于代偿，脏腑不安的人体环境。

1 肿瘤微环境（TME）与胃癌

TME 由Paget 的“种子与土壤”理论完善而来，主要指局部肿瘤组织缺氧、酸性微环境下细胞进行糖酵解并逃避免疫监视的综合内环境体系，其包括的肿瘤细胞、生长因子、基质细胞、免疫细胞等，可通过多途径干预胃癌进展。越来越多的研究表明，TME 的改变可能与胃癌病变发生有关，“化湿解毒”治则的合理运用依托于中药对胃癌微环境影响机制的深入研究。

1.1 肿瘤浸润免疫细胞（TIIC）TIIC 为肿瘤发展过程中的重要基础环节，肿瘤免疫疗法是胃癌治疗的热门研究方向。一方面，肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤生长［1］，但另一方面，敲除或过表达干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING）后的巨噬细胞反而可高效抗癌［2］。同时，肿瘤相关中性粒细胞分泌的白细胞介素-17A（Interleukin-17A，IL-17A）也会加快胃癌细胞的上皮细胞-间充质转化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）［3］。

1.2 间充质干细胞（MSCs）胃癌浸润的间充质干细胞（Gastric cancer-Mesenchymal stem cells，GC-MSCs）促进胃癌细胞增殖、微血管生成，改变免疫内环境。MSCs浸润作为胃癌发展中的关键环节，可诱导EMT、促生新生血管、激发免疫抑制并促进肿瘤干细胞生长［4］。有研究［5］指出，GC-MSCs 可促进白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）分泌，直接抑制机体对胃癌微环境的免疫应答，诱发胃癌细胞及微血管的增殖［6］，IL-8又激活胃癌干细胞（Cancer stem cell，CSC）特性，间接提高胃癌细胞对化疗的耐药性。

1.3 细胞自噬及氧化应激细胞自噬对胃癌进展的干预存在阶段性和动态性，是预测患者预后情况的潜在标志物。自噬相关基因（Autophagy-related gene，ATG）在肿瘤发展早期通过调控自噬更新细胞内蛋白质和细胞器，对维持胞内稳态具有重要意义，而进入晚期后ATG的高表达常被认为是肿瘤细胞的分子保护机制，影响肿瘤细胞的耐药性［7］。ATG 的异常表达会破坏细胞内环境稳态、促进氧化应激［8］，进而加快肿瘤进展，临床化疗过程中肿瘤细胞氧化应激后产生的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）是降低癌细胞存活率的重要靶点［9］，有研究［9］发现抑制过氧化物还原酶2（Prx2）能使癌细胞凋亡，其机制是ROS 的生成引诱内质网应激与线粒体障碍。

2 中医认识胃癌

刘云霞教授认为胃癌“发病源于脾胃之亏虚，成于气血湿毒之瘀滞”，即胃癌以脾胃气虚为发病之本，“本虚”基础上又伴“标实”，夹“湿浊”“癌毒”等病理产物，辨证当祛湿毒、强正气［10］。以中医类比胃癌TME，脾胃气虚则水液精微物质代谢失常，停滞中焦，成湿成积，久则生热，焦灼水液成痰，TME 低氧、酸性、高凝的特性与其类似，故化湿解毒可达到阴平阳秘的目的，故下文从“湿”“毒”两个病因深入探析胃癌发生发展的中医理论，寻找胃癌的传变规律。

2.1 化湿法治疗胃癌湿浊是胃癌发病的重要病因及相关病理产物，胃癌发病与饮食结构失衡、酗酒嗜烟及心理因素密切相关。中医指出脾胃乃仓廪之本，叶天士认为“酒肉里湿素盛”，过食厚味则内生痰湿；情志不畅，思虑过度，脾失运化亦可使气血津液输布障碍。水谷精微化生卫气，其性剽悍滑疾，行于脉外拒邪入里，类似固有免疫系统对肿瘤细胞攻击吞噬；营气行于脉内化生血液滋养机体，类似周边组织为免疫系统提供营养物质。湿浊内阻中焦，后天之气化生营卫二气不足，患者免疫功能衰退，对癌细胞表面产生相关免疫检查点受体的免疫监视衰退。微循环障碍常伴有血黏度升高和血液流速减缓，根据中医基础理论，湿性黏腻，故代谢废物于微血管堆积是湿邪客于体内的表现，湿浊诱导胃黏膜局部微循环障碍，加剧炎性反应，增加肿瘤所需氧耗和代谢，继而导致局部组织缺氧和水肿，大量新生血管代偿性增生，进一步促进胃癌细胞的侵袭转移。临床研究［11］表明，在胃癌诊疗中辅以化湿中药可缩短治疗周期并改善预后情况。

2.2 解毒法治疗胃癌程海波等［12］认为，一旦肿瘤形成，癌毒必生于体内，故癌毒病机理论强调癌毒为肿瘤辨证论治的核心要点。癌毒是脏腑气机紊乱、气血运行不畅所生的多种内生病邪相融而成的一种病理产物，相兼性、峻烈性更甚。湿为阴邪伤阳，热为阳邪伤阴，在胃癌的发展进程中，湿邪与炎症持续存在，相辅相成，长久的湿热交搏促成癌毒酝生及向远处流注，二者都能够诱发癌毒、流注他脏、伤及正气。癌毒的中医病因病机辨证解释了胃癌中后期患者预后情况差的现状，癌毒充分损伤五脏六腑而使后天水谷之精失运，故胃癌患者体内微环境改变，相关免疫细胞、炎性细胞及其他细胞所依存的内环境紊乱，即正气亏损、邪盛正衰之象。因此临床中晚期胃癌患者经长期放化疗后常有气虚乏力、纳呆食少、肠鸣漉漉、胃脘痞满、口腻便溏等脾虚夹湿证候，此即“癌毒致虚”的临床证候。现代医家王行宽认为，癌毒峻烈顽固，与湿浊之邪一并贯穿胃癌发展始终，主张肃清余邪；胃癌中后期患者邪气盛而正气衰，对放化疗耐受性差，解毒类中药治疗此类患者具有降低不良反应并改善患者预后的效果［13］。

3 化湿解毒类中药调节胃癌微环境研究进展

3.1 调控免疫微环境化湿解毒中药内含有效小分子成分可结合免疫蛋白、抑制促炎因子产生，降低自噬蛋白水平，多靶点影响胃癌的发展和转归。白花蛇舌草总黄酮可抑制胃癌小鼠肿瘤组织中的NF-κB 的异常表达［14］。参苓白术散［15］可促进免疫细胞分泌及提高淋巴细胞转化率，激活免疫功能。苓桂术甘汤对巨噬细胞STING 过表达有抑制作用［16］，进而可高效抗癌。

3.2 调控GC-MSCs 经胃癌微环境转化后的MSCs拥有体内致瘤的特点，化湿解毒中药在合适剂量下能够抑制其增殖。半夏辛温燥湿，半夏泻心汤可下调MSCs 细胞中c-Myc和端粒酶逆转录酶（TERT）的表达水平，抑制GC-MSCs 的异常增殖［17］；黄芪有托毒排痈之功，其提取物黄芪多糖在高浓度下抑制了MSCs 的增殖［18］，可能是治疗胃癌的潜在靶点。

3.3 调控自噬及凋亡清热化湿方下调胃黏膜中自噬蛋白Becline-1 水平可能与阻断PI3K/AKT 信号通路，促进自噬相关［19］。采用白花蛇舌草、半枝莲等解毒类中药处理后，胃癌细胞中Caspase 家族自噬基因表达更加活跃，其机制可能与诱导肿瘤细胞线粒体凋亡和自噬有关［20］。苦参清热燥湿，其内含有效成分苦参碱显著抑制胃癌细胞赖以生存的线粒体自噬活性［21］，诱导胃癌细胞自噬、激活胃癌细胞凋亡。

3.4 调控氧化应激中医理论“健脾化湿”与TME理论相通，是干预肿瘤复发转移方法之一，健脾化痰方通过CXCR4/ERK 信号通路降低TME 的酸度，抑制有氧糖酵解代谢及氧化应激连锁反应［22］。健脾化瘀解毒方能有效下调有氧糖酵解产物乳酸脱氢酶A（LDHA），降低细胞发生肠上皮转化的可能性［23］。

4 总结与展望

中西医结合治疗是目前胃癌诊疗的重要手段，具有简便验廉的特性。化湿解毒类方药在临床实践中疗效显著，尤其是近年来对于胃癌微环境的研究为探究中医药治疗胃癌的分子机制和作用靶点提供了新的思路，即通过抑制氧化应激反应、激活免疫微环境、调控细胞自噬与凋亡、促进MSCs 的融合，多靶点调控胃癌的转归［24］。但从化湿解毒着手治疗胃癌仍存在以下问题：其一，中药成分复杂且作用靶点多，现代药理学及分子生物学的具体作用靶点仍未可知；其二，中医药参与临床治疗大多局限于临床经验，未进行回顾性的系统总结。药理学的发展让中医药治疗胃癌的小分子作用机制具有了一定研究基础，也将深入研究全面揭示药剂中的有效成分和作用靶点，弥补这些遗憾。