重症药疹不良反应44例分析

刘宏尉,陈叶莉

作者单位: 361000 福建省厦门市,厦门大学附属第一医院药剂科(刘宏尉),制剂科(陈叶莉)

药疹指药物经内服、注射、吸入等途径进入人体后引起的皮肤、黏膜炎性反应,是药物不良反应类型之一。重症药疹即严重皮肤药物不良反应,除了皮肤黏膜受损外,可累及多器官系统,如Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、剥脱性皮炎(ED)、急性泛发型发疫性脓疱病(AGEP)、药物超敏反应综合征(DHS)[1],致残率和致死率均较高,其中SJS、TEN较易累及黏膜,发生表皮剥脱、糜烂,继发严重感染,严重威胁患者的生命健康。近年来,随着新药种类逐渐增多,特别是大量新型靶向抗肿瘤药投入临床使用,使得致敏药物谱也有了新的变化。现针对厦门大学附属第一医院近7年收治的重症药疹患者的临床资料进行回顾性分析,以期为临床诊疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 通过电子病历系统结合不良反应上报系统,选取2016—2022年厦门大学附属第一医院明确诊断的重症药疹患者44例,其中SJS 16例(36.36%)、TEN 16例(36.36%),ED 6例(13.64%),AGEP 5例(11.36%),DHS 1例(2.27%)。

1.2 资料收集 收集患者的性别、年龄、体质量、过敏史、致敏药物、疾病潜伏期、发热峰值、黏膜受累情况、治疗情况及转归等资料信息,并依据第17版《新编药物学》[2]对致敏药物进行分类,分析不同疾病类型患者的临床特征。

2 结 果

2.1 临床特征 44例患者中,男29例(65.91%),女15例(34.09%);发病年龄9个月～84岁,平均(46.31±23.22)岁;体质量11～100(59.03±17.85)kg;既往有药物过敏史者7例(15.91%)。发病年龄以20～60岁居多,以男性居多,不同药疹类型患者性别与年龄分布情况见表1。

表1 不同重症药疹类型患者性别与年龄分布情况 [例(%)]

2.2 致敏药物 44例患者共涉及53种可疑致敏药物,其中抗感染药物以22例次居首,主要包含青霉素类(7例次)、头孢类(3例次)、喹诺酮类(3例次),及抗结核、抗病毒、抗真菌类等药物;抗肿瘤药占8例次,抗癫痫药占8例次,解热镇痛抗炎药占6例次,此外,还涉及消化系统用药、抗痛风药、中成药、抗高血压用药、抗血小板用药、抗凝药等;最常见的单一致敏药物是阿莫西林,第二为卡马西平,并有抗肿瘤药索拉非尼未见有相关文献报道,详细致敏药物见表2。

表2 44例患者致敏药物分布与药疹类型 [例(%)]

2.3 疾病潜伏期 本研究44例患者中,潜伏期≤7 d者24例(54.55%),潜伏期>7～14 d者9例(20.45%),>14 d者8例(18.18%);潜伏期不详者3例(6.82%)。潜伏期最短者仅为8 h,怀疑致敏药物为左氧氟沙星注射液;潜伏期最长者达33 d,怀疑致敏药物为卡马西平。

2.4 发热与黏膜受累情况 本研究44例患者中,伴发热者34例(77.27%),热峰37.4～40.1 ℃,体温>38.5 ℃者18例,临床应警惕伴有高热的药疹向重症发展;共27例(61.36%)黏膜受累,且以累及口腔黏膜最为常见(25例,占92.59%),其中单处黏膜受累8例,2处黏膜受累9例,3处及以上黏膜受累10例(TEN 6例,SJS 3例,ED 1例),而AGEP患者均未有眼、口腔、泌尿道黏膜受累症状。不同药疹类型患者发热与黏膜受累情况见表3。

表3 不同药疹类型患者发热与黏膜受累情况 [例(%)]

2.5 系统治疗 本研究44例患者入院后均立即停用可疑致敏药物,同时给予抗过敏、抗感染、黏膜保护等对症治疗,42例患者行激素治疗,仅1例ED和1例AGEP未应用糖皮质激素;同时使用糖皮质激素、免疫球蛋白和血浆置换方案的ED患者有1例,SJS患者2例,TEN患者有10例,表明TEN病情较凶险,有的患者血浆置换次数高达7次,而AGEP和DHS患者仅采用糖皮质激素治疗即可;SJS患者平均住院时间为(14.06±4.14)d,TEN患者为(22.31±9.89)d,ED患者为(17.50±6.72)d;此外,TEN患者中有1例使用阿达木单抗,SJS患者中有1例使用环孢素,均获得了较好疗效。不同药疹类型患者系统治疗情况见表4。

表4 不同药疹类型患者住院时间及系统治疗情况例(%)]

2.6 疾病转归 本研究44例患者经系统治疗后,40例治愈出院,2例自动出院,2例死亡(TEN患者)。

3 讨 论

药疹是皮肤科常见疾病,严重药疹在临床中较少见,占所有药疹患者的5%[3]。患者典型临床症状表现为皮肤肿胀、脱屑、大疱、表皮剥脱或多部位黏膜受累,伴有高热、脏器功能损伤等,发病急,病死率高,其发病机制目前尚未完全明确,多认为角质形成细胞凋亡,使皮肤黏膜损伤,在由免疫系统介导的肿瘤坏死因子、Fas/FasL细胞因子、细胞毒性T细胞的参与下,CD8+T细胞通过释放穿孔素和颗粒酶,使组织细胞凋亡,真皮与表皮分离,皮肤发生融合性坏死,从而诱发重症药疹[4]。重症药疹可发生于任何年龄段,本研究患者发病年龄以20～60岁居多,性别以男性居多,与报道认为重症药疹女性发病更常见的结论有所不同[5],可能与纳入的临床病例数量偏少有关。

本研究发现,在53种可疑致敏药物中,抗感染药物占首位,以阿莫西林为主,但患者既往无青霉素过敏史;其次为抗肿瘤药和抗癫痫药,如吉西他滨、卡马西平等,有2例肿瘤患者分别因使用替雷利珠单抗、帕博利珠单抗致SJS/TEN。程序性细胞死亡蛋白-1及其配体抑制剂为近年应用于临床的新药,目前关于其为致敏药物的相关研究国内报道较少[6-7]。1例患者使用甲苯磺酸索拉菲尼片0.4 g/次、2次/d治疗肝细胞癌,服用11 d后发生多形红斑药疹并发展为SJS,目前国内未见有相关文献报道,需引起注意;再之为解热镇痛抗炎药、抗痛风药等,如双氯芬酸钠、别嘌醇等;中成药制剂是由多种药物组成,有1例患者因服用新癀片致TEN,分析药物成分发现其包含解热镇痛药吲哚美辛,可能为其致敏药物。研究表明,部分药物引起的药疹与遗传基因有一定关联,如汉族人携带的HLA-B*1502基因检测呈阳性时,服用卡马西平发生重症药疹的风险较高[8],HLA-B*5801基因序列阳性的患者与使用别嘌醇发生药疹具有很强的关联性[9],提示临床有条件时可对携带该种基因的高危人群进行筛查,进一步降低目标人群重症药疹发生率。本研究结果还显示,不同药疹类型患者的潜伏期不同,其中抗感染药物致敏的潜伏期普遍较短(8 h～6 d),而抗癫痫药致敏的潜伏期相对长,其中卡马西平最长可达33 d,拉莫三嗪最长达30 d,因此临床在询问患者用药史时,应至少追加到1个月前。本研究发现AGEP的致敏药物是抗感染类药物,如米诺环素、阿莫西林、利巴韦林等,这与报道指出抗生素类药物容易导致该病的结论一致[10]。

重症药疹除广泛累及表皮外,还会累及口腔、眼周、呼吸道、泌尿生殖器官等黏膜,口腔黏膜及眼部黏膜受损常作为前驱症状出现,但易使得患者在首次就诊为非皮肤科而延误治疗时机,应引起各科医师的注意。本研究结果显示,重症药疹累及的黏膜损伤以SJS、TEN多见,AGEP、ED、DHS较少见,且大部分SJS和TEN患者为多部位黏膜受损,TEN患者中有31.82%的患者体温异常升高,而ED患者病情为渐进性的,11.36%患者出现发热,多数患者病情可得到有效控制,预后较SJS患者好;AGEP患者中虽有9.09%患者发热,但无黏膜受累;DHS病例过少,无统计意义。Jame[11]认为,DHS多见于有环氧化物水解酶缺陷患者,血常规可见嗜酸粒细胞增多,主要致敏药物包括磺胺类药物和抗癫痫药物。本研究DHS患者致敏药物为左乙拉西坦,血常规示嗜酸粒细胞计数明显升高,为1.26×109/L。

目前重症药疹患者的治疗以早期、足量的糖皮质激素,部分联合丙种球蛋白静脉滴注治疗为主[12]。本研究44例患者中仅1例ED和1例AGEP未应用糖皮质激素,丙种球蛋白具有抗Fas配体抗体的作用,其在TEN、SJS和ED患者中分别达到27.27%、18.18%、4.55%的使用率。也有研究表明,环孢素、TNF-α抑制剂、血浆置换等疗法可有效降低患者病死率[13]。尽管环孢素能够降低病死率,但由于起效慢且不良反应多,一般不用于一线治疗[14]。血浆置换则可去除患者血浆中的病理性炎症成分。英夫利昔单抗可抑制TNF-α受体与淋巴细胞受体的结合,并清除活化的T细胞,进而起到治疗作用[15]。1例SJS患者口服环孢素抑制免疫,取得了较好的疗效;1例TEN患者使用左氧氟沙星片后口腔、眼、泌尿道黏膜均被累及,临床予英夫利昔单抗80 mg皮下注射后同样获得良好效果,患者治疗14 d即出院。据报道,TEN较SJS病情严重,是重症药疹中最凶险的一类,病死率约为22%[16]。TEN患者中有22.73%患者进行血浆置换,SJS与ED患者仅为4.55%、2.27%,预后较差。44例患者经系统规范化治疗后,40例治愈出院,2例死亡(TEN患者),2例要求自动出院,其中1例出院后死亡(TEN患者),另1例不祥,TEN患者病死率为18.75%。2例在院死亡患者中,1例79岁,基础病包括脑梗死合并尿毒症、严重肺部感染,死亡原因考虑基础状况不佳合并严重感染;另1例76岁,直肠癌术后复发,腹膜、肺、肝等多处转移,转ICU治疗仍不佳,考虑肿瘤、脓毒症合并多器官功能障碍综合征为死亡原因。

综上所述,重症药疹可发生于任何年龄段,潜伏期不定,其临床症状除脱屑、大疱和多部位黏膜受累外,还可伴有高热、脏器功能损害等,发病急,病死率高,一旦有症状,需及时停药,积极进行系统治疗减轻损伤。临床在制定治疗方案时应充分考虑患者过敏史,对于有过敏体质的患者,条件允许时应进行相关等位基因检测,降低用药风险;部分抗生素结构之间存在交叉过敏,而重症药疹患者大部分皮损创面大,感染概率高,对于有感染的患者,应尽量避免经验性使用抗生素,需根据药敏结果指导治疗。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。