斑蝥酸钠维生素B6联合化疗药物胸腔内热灌注治疗肺癌合并恶性胸腔积液的疗效和安全性

周平,吴华,陆斌

作者单位: 212200 江苏省扬中市人民医院临床药学室(周平、吴华),肿瘤科(陆斌)

肺癌是临床较常见的恶性肿瘤。肺癌晚期癌细胞会向机体的其他器官和组织扩散,可引发多种相关并发症,其中以恶性胸腔积液较为多见,患者通常表现为胸闷、咯血、咳嗽等症状,严重影响患者的生活质量[1]。恶性胸腔积液是因恶性肿瘤细胞侵犯胸膜引起胸膜腔内液体过多积聚的现象,其通常为血性,积液量较多,且控制难度较大,严重威胁患者预后[2-3]。顺铂、白介素-2(IL-2)是临床治疗肺癌的常用药物,通过热灌注治疗能够有效缓解患者的临床症状,但这些药物整体疗效并不理想,需寻找更加有效的治疗方案[4-5]。斑蝥酸钠维生素B6注射液属于抗肿瘤注射剂,抗肿瘤效果明显[6]。现观察斑蝥酸钠维生素B6联合化疗药物胸腔内热灌注治疗肺癌合并恶性胸腔积液的疗效和安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018—2022年扬中市人民医院收治的肺癌合并恶性胸腔积液患者130例,按照随机抽签法分为A组与B组,各65例。A组中男43例,女32例;年龄41～84(60.62±7.04)岁;胸腔积液部位:单侧57例,双侧8例。B组中男47例,女28例;年龄40～85(60.79±7.13)岁;胸腔积液部位:单侧55例,双侧10例。2组性别、年龄、胸腔积液部位间具有均衡性。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)经影像学和病理检查确诊为肺癌;(2)首次出现胸腔积液,经影像学检查证实为渗出液;(3)预估生存期>2个月;(4)患者知晓研究内容后自愿参与并签署知情同意书。排除标准:(1)对本研究所用药物存在过敏反应者;(2)存在心肺功能异常者;(3)对本研究不配合者。

1.3 治疗方法 2组患者均在B超定位下进行穿刺并留置中心静脉管,在留置2～3 d内,需要逐次将胸腔积液排出,切忌一次性排出,排出速度不宜过快,严格控制引流量,以<100 ml/h为宜,将导管注入药物。

B组采取胸腔内热灌注:予以0.9%氯化钠注射液900 ml,液体温度为45 ℃,经导管注入,在注入完成后,液体需要在机体内停留10 min,然后使用规格为60 ml的一次性注射器将胸腔灌洗液完全抽出,上述操作需重复进行,以3次为宜。然后经导管注入注射用顺铂(齐鲁制药有限公司生产)、地塞米松磷酸钠注射液(辰欣药业股份有限公司生产)、斑蝥酸钠维生素B6注射液(上海新先锋药业有限公司生产)和注射用人IL-2(北京双鹭药业股份有限公司生产),给药剂量分别为40 mg、10 mg、50 ml、100 U,在给药完成后,使用0.9%氯化钠注射液900 ml,液体温度为45 ℃,对导管进行冲洗,然后拔除导管。A组经导管注入注射用顺铂、地塞米松磷酸钠注射液、注射用人白介素-2,给药剂量分别为40 mg、10 mg、100 U,然后予以45 ℃ 0.9%氯化钠注射液100 ml冲管,并进行拔管。

在药物注入完成后,于2 h内勤更换体位,确保药物能够更好地与胸膜接触。上述治疗每周1次,持续治疗4周。对于存在双侧胸腔积液患者,不可同时进行治疗,需要依次进行单侧治疗,每侧1次。定期复查以便掌握胸腔积液变化情况。

1.4 观察指标与方法 (1)KPS评分改善分级:于治疗前后采用KPS评分评估患者功能状态。与治疗前比较,以KPS评分提高30分以上为改善明显;提高20～30分为改善;提高10～<20分为改善一般,提高<10分为无变化;较治疗前下降为下降。(2)血清肿瘤标志物:治疗前后检测血清癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。(3)不良反应:记录2组胸部不适、恶心、呕吐、肾功能损伤、白细胞减少发生率。

1.5 临床疗效判定标准 根据WHO对癌症性渗液的疗效标准进行判定:胸腔积液消失,或者仅存在少量积液,临床症状得到显著改善,且维持时间>4周即为完全缓解(CR);胸腔积液减少率≥50%,临床症状得以改善,维持时间>4周,且无需再次抽液即为部分缓解(PR);胸腔积液减少率<50%,临床症状部分得到缓解即为稳定(SD);未达到上述标准即为无效(NC)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+NC)×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 B组ORR高于A组(χ2=17.280,P<0.001),见表1。

2.2 KPS评分改善分级比较 B组KPS评分改善分级优于A组(u=2.053,P=0.040),见表2。

表2 A组与B组KPS评分改善分级比较 [例(%)]

2.3 血清肿瘤标志物比较 治疗前,2组血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平低于治疗前,且B组低于A组(P<0.01),见表3。

表3 A组与B组治疗前后血清肿瘤标志物比较

2.4 不良反应比较 B组与A组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(34.67% vs. 29.33%,χ2=0.490,P=0.484),见表4。

表4 A组与B组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

恶性胸腔积液指原发于胸膜或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液,其中肺癌是诱发该病的重要病因。并发胸腔积液的患者人数占全部肺癌患者的50%。既往临床对于胸腔积液主要采取反复胸腔穿刺抽液治疗,但这种治疗方法创伤性较大,且重复操作加重了患者的痛苦,在抽出胸腔积液的同时,机体内的营养物质也会流失,极易引起水电解质失衡、低蛋白血症等并发症,致使患者的生存时间缩短,严重影响其生活质量。相关调查发现,在癌症患者中,恶性胸腔积液的发病率在50%左右,尤其以肺癌、淋巴瘤、乳腺癌最为多见,这3种疾病的占比达到了75%[7-9]。

目前,临床对于恶性胸腔积液主要采取胸腔置管引流并灌注药物治疗。顺铂是治疗临床肺癌的一线药物,属于非特异性抗癌药物,通过胸腔内灌注顺铂,能够较好地发挥药效。研究表明,顺铂在恶性胸腔积液治疗中的有效率约为60%[7]。但单纯采用顺铂治疗的不良反应较多,极易对机体脏器造成损伤,出现发热、骨髓抑制等不良反应,导致治疗无法顺利推进。IL-2能够对T、B细胞增殖分化产生促进作用,可增强自然杀伤细胞活性,具有确切的抗病毒和抗肿瘤效果,且药物可对免疫功能起到良好的调节作用。经研究发现,在恶性胸腔积液治疗中,采取顺铂联合IL-2治疗取得了明显疗效,能够提高总有效率,且可延长患者的生存期,但不良反应较多[10-11]。研究发现,在恶性胸腔积液的临床治疗中,采取中药胸腔灌注取得了良好的效果。斑蝥酸钠维生素B6属于复方抗肿瘤剂,该药物主要有2种成分构成,即斑蝥酸钠、维生素B6。中药斑蝥是由斑蝥体内取出的单萜类物质,能够对肿瘤细胞蛋白质和核酸合成产生抑制作用,加速癌细胞凋亡,且能够对癌细胞线粒体的通透性产生影响,促使其能量代谢遭到破坏,可有效杀灭癌细胞[10]。将该药物采取胸膜腔内给药,能够有效刺激胸膜,使其分泌受到抑制。相关研究显示,在胸腔积液治疗中,斑蝥酸钠维生素B6的有效率在80%以上,能够减轻癌性疼痛,提升患者生活质量,且不会引起过多的不良反应,应用安全性较高[13]。

本研究患者采用胸腔内热灌注给药,这是因为在热效应的作用下,能够加速肿瘤细胞凋亡,并增强机体对药物的敏感性,增强药物疗效。根据相关研究发现,高温可减弱细胞膜稳定性,破坏膜表面酶复合物,使其出现功能障碍[14-15]。国内外在胃肠道癌术后腹腔内温热灌注疗法研究发现,不同细胞的凋亡温度存在差异,正常细胞的凋亡温度较高,需要达到45 ℃以上,而肿瘤细胞的凋亡温度较低,需42～43 ℃,故热疗与化疗联合能够起到协同作用。热疗的最佳温度应当控制在42～45 ℃,避免对正常细胞造成损伤[16-17]。

本研究结果显示,治疗后B组ORR高于A组,KPS评分改善分级优于A组,血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平低于A组,2组不良反应总发生率间无统计学差异,表明斑蝥酸钠维生素B6联合顺铂和IL-2胸腔内热灌注治疗肺癌合并恶性胸腔积液能够提高疗效,降低肿瘤标志物水平,且用药安全较高。这是由于斑蝥酸钠维生素B6中的有效成分斑蝥酸钠是由中药斑蝥提取,在提取后不会破坏其特有的抗癌活性,且与另外一个有效成分维生素B6结合,相对分子质量小,可进入细胞中,有效杀灭癌细胞,且可减少不良反应。

综上所述,蝥酸钠维生素B6联合化疗药物胸腔内热灌注治疗肺癌合并恶性胸腔积液可提高疗效、改善患者功能状态,抑制血清肿瘤标志物表达,延缓病情进展,且未提高不良反应发生率,有着良好的应用优势,具有较高的临床推广价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。