胃癌并发静脉血栓栓塞症的抗凝研究进展*

郑星月,李炼,武刘芸,尹琪楠,韩丽珠,雷洋,边原

(四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院1.药学部;2.个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 610072)

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)由肺栓塞(pulmonary embolism,PE)和深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)等相互关联的疾病组成。肿瘤是VTE发生的独立危险因素,癌症患者患VTE的风险较普通人高4～6.5倍[1],并且癌症相关血栓(cancer associated thrombosis,CAT)常与各种不良后果有关,包括VTE复发、大出血和早期死亡风险增加[2]。尽管VTE可以预防,但其仍是癌症患者继肿瘤进展之后的第二大死因[3]。

在CAT中,原发性肿瘤部位与VTE的发生率密切相关。在常见的胸腔和腹部恶性肿瘤的外科患者中,总体VTE发生率为2.2%,胃癌以4.1%的VTE发生率成为最容易发生血栓的癌症类型之一[4]。VTE首选的预防与治疗方法是使用抗凝剂,抗凝剂包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)、维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist,VKAs)、直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulant,DOAC)以及低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)。然而,胃癌患者在临床上需谨慎抗凝,因为与其他实体瘤患者比较,胃癌患者具有更高的出血风险[5]。医生和患者可能由于恐惧出血事件而放弃使用抗凝药物,从而导致抗凝不足。因此,胃癌患者的抗凝管理需要充分考虑患者的VTE风险和出血风险,并制定个性化的抗凝方案。基于此,笔者在本文将对胃癌患者VTE的风险因素、风险评估工具以及抗凝管理展开综述,以帮助医生更好地识别和管理胃癌患者的VTE风险,提高药物治疗效果和患者的生活质量。

1 胃癌相关VTE的危险因素

血栓形成对癌症患者具有重大影响,已确定的CAT发生机制包括肿瘤细胞释放各种促凝物质,激活血小板,以及肿瘤表达改变患者的血小板和白细胞水平,从而导致患者血液高凝状态[6]。风险因素主要包括患者自身因素、肿瘤因素、胃癌治疗因素以及相关生物标志物。

1.1患者自身因素 胃癌并发VTE与患者自身状态相关。TANIZAWA等[7]研究发现在胃癌患者中女性VTE的发生率更高。此外,高龄、VTE史、糖尿病史、合并贫血等慢性合并症、身体质量指数(body mass index,BMI)≥25 kg·(m2)-1、一般健康状态(performance status,PS)评分低,也是胃癌并发VTE的危险因素[8-9]。这些危险因素可单独存在或合并存在。一项研究发现经历外科手术的胃癌患者中,麻醉前若美国麻醉师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级标准≥Ⅲ/Ⅳ级,往往提示该患者有更高的VTE风险[10]。ASA评分具体见表1。

表1 ASA分级评分系统[11]

1.2肿瘤因素 除了患者的自身情况,胃癌的分期与分型也会影响VTE发生的风险。据统计,临床分期为Ⅰ、Ⅱ-Ⅳ(M0)和Ⅳ(M1)的患者,VTE事件的2年累计发生率分别为0.5%、3.5%和24.4%,证明晚期胃癌具有更高的VTE发生率[12]。BLOM等[13]报道,与没有晚期转移的患者比较,有远距离转移的实体肿瘤癌患者的VTE风险的调整后的比值比(odds ratio,OR)为19.8。还有研究显示,相比其他病理类型,病理类型为腺癌的患者发生VTE的风险更大[14]。

1.3胃癌治疗因素 胃癌患者的治疗主要包括手术、化学治疗(化疗)以及放射治疗(放疗)等治疗手段,患者的高VTE率可能与治疗方案有关(包括化疗,手术或者静脉导管)[15]。由于早期胃癌易发生淋巴结转移,因此外科手术治疗是胃癌患者的治疗方式[16]。手术是胃癌患者发生VTE的重要危险因素,并且VTE已被证明是接受腹部及盆腔手术的癌症患者术后30 d内的最大死亡原因,其风险在胃癌患者术后第1个月内最高,OR为11.4[17]。除手术外,化疗方案带来的影响也不可忽视,在一项包括1 002例晚期食管胃癌患者的随机试验中[18],吉西他滨联合铂类化疗患者血栓的发生率为10.2%。接受顺铂化疗组合的VTE发生率可高达15.1%[19]。另外,中心静脉置管也会导致胃癌的VTE风险增加[7]。

1.4相关生物标志物 CAT的发病机制非常复杂,肿瘤可增加血液循环中血小板和白细胞的数量,进而通过形成中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)或释放组织因子(tissue factor,TF)增加VTE形成的风险[6]。肿瘤还可释放细胞外囊泡 (EV)、polyphosphate 以及 podoplanin,激活凝血因子Ⅻ和血小板,进一步增加血液高凝状态[6]。

胃癌患者癌症驱动的凝血途径的激活使得纤维蛋白原增加,从而形成纤维蛋白并释放纤维蛋白肽A(fibrinopepide-A,FpA),上述过程通常还伴随纤维蛋白的降解,降解后生成纤维蛋白降解产物(fibrin degradation products,FDP)和D-二聚体(D-dimer,DD),因此FDP和DD水平可作为胃癌预后、治疗反应、CAT形成风险和总体生存的生物标志物[20]。

另外,患者血液的细胞计数也可预测CAT的风险,血小板淋巴细胞比(platelet lymphocyte ratio,PLR)和白细胞增多是影响患者VTE发生的危险因素之一[18,21]。一项队列研究发现癌症抗原(carcinoembryonic antigen,CA)19-9、CA 242、CA 72-4、CA 125和术后VTE之间存在相关性。这对预测胃癌患者CAT风险的生物标志物提供新的视角[22]。

2 胃癌相关VTE的风险评估

风险评估模型(risk assessment model,RAM)是一种临床决策工具,基于RAM的风险预测模型有助于临床医师对VTE患者做出适当的抗凝决策。目前已经开发一些RAM可用于识别门诊肿瘤患者的VTE风险,根据风险不同对患者进行分层。Khorana评分(以下简称为KS评分)广泛应用于门诊肿瘤患者的血栓风险评估。虽然国内外指南[23-25]均建议接受全身治疗的实体肿瘤门诊患者使用Khorana RAM评分,但最近的研究显示KS评分区分胃癌患者的性能明显不佳。在一项包括100例乳腺癌、胃癌、妇科癌和结直肠癌的门诊患者中,对Khorana RAM进行外部验证,结果显示在预测VTE风险方面,Khorana RAM没有表现出统计学意义[26]。另一项使用910例胃食管癌和1 299例结直肠癌患者的回顾性分析也得出相似的结论[27]。

3 胃癌患者的抗凝药物预防

研究表明,在癌症人群中,VTE可以发生在3种环境中:住院癌症患者、手术后以及门诊化疗[28]。因此,医疗工作人员和患者应了解在不同环境下的VTE预防策略,以便在临床中采取有效的预防措施,从而降低VTE的发生率。

3.1门诊患者的血栓预防 胃癌门诊患者是否需要常规进行预防性抗凝存在争议。目前包括美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南[24]和美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)癌症相关静脉血栓栓塞疾病指南建议在内的指南将KS评分≥2分定义为高风险患者,而胃癌作为极高风险癌症类型,使得指南将每例胃癌患者识别为高风险患者。因此在指南推荐中,胃癌患者若无抗凝禁忌,应考虑预防性使用抗凝剂6个月或更长时间。指南推荐的抗凝剂选择包括DOAC和LMWH。其中,DOAC可选择阿哌沙班和利伐沙班;LMWH包括达肝素钠和依诺肝素。但如果没有明确的出血危险因子,也没有药物间的相互作用,高风险门诊患者可以在全身化疗期间使用阿哌沙班、利伐沙班或LMWH进行血栓预防[29]。

由于大多数的随机对照研究主要聚焦于癌症相关VTE,缺乏胃癌患者预防VTE的数据,因此,胃癌患者常规预防血栓所带来的临床益处还有待定论。目前有3项大型的随机研究,包括SAVE-ONCO[30]、PROTECHT[31]以及MALT试验[32]纳入包括胃癌患者在内的实体瘤门诊患者,以确定预防抗凝的有效性与安全性。在SAVE-ONCO和PROTECHT的试验结果中,与安慰药比较,LMWH可以降低CAT的发生率,大出血的风险无显著增加,与其他肿瘤类型相比,抗血栓作用在肺癌或胃肠道癌患者中最为明显,两项研究中胃癌患者的亚组分析中也没有明显增加大出血风险的现象[30-31]。MALT试验证明LMWH对晚期癌症患者的存活率产生有利影响[32]。另外两项研究CASSINI试验[33]和AVERT试验[34]纳入KS评分≥2的高危门诊癌症患者,分别研究利伐沙班和阿哌沙班的安全性,与安慰剂比较,DOAC虽然能使VTE的发生率降低,但会增加大出血的风险。令人担忧的是,在AVERT试验中出现的大出血事件主要发生在胃肠道和妇科癌症患者。现今缺乏LMWH与DOAC头对头的比较,因此基于现有的临床证据,LMWH对胃癌门诊患者更安全,推荐门诊胃癌患者使用LMWH。

一项荟萃分析纳入了SAVE-ONCO、PROTECHT以及CASSINI的研究结果,以分析原发性门诊血栓预防(primary ambulatory thromboprophylaxis,PATP)对胃癌门诊患者的临床意义。荟萃结果显示,虽然PATP可以降低VTE的发生率[1.26%vs.2.55%;95%CI=(0.25,0.96);P=0.04],但需要治疗78例胃癌患者才能预防一次VTE事件[35]。长期使用LMWH需要考虑每日皮下注射带来的生活不便和高治疗成本。因此,尽管指南推荐胃癌门诊常规性使用抗凝剂,但临床中需要更多可靠的临床数据证明PATP所带来的益处。若患者需预防抗凝,应优先选择LMWH作为血栓预防药物。

3.2住院患者的VTE预防 美国一项2009—2014年的全国研究分析[36],纳入胃癌入院患者253 680例,其中,17 831例(7.0%)出现胃肠道出血,10 992例(4.3%)患有VTE,在出现VTE的患者中,49.7%患者被诊断为肺栓塞,其次是下肢深静脉血栓形成(41.8%)和上肢深静脉血栓形成(8.54%)。调整转移性疾病、合并症以及人口统计学等混杂因素后,VTE仍是住院患者死亡的独立危险因素。NCCN指南建议[23],若无抗凝禁忌,所有诊断为癌症或临床怀疑癌症的住院患者均应进行VTE预防。推荐的预防性抗凝药物包括LMWHs(达肝素钠或依诺肝素钠)、磺达肝癸钠及UFH。虽然住院胃癌患者发生VTE的风险增加,但尚未有相关血栓预防的随机对照试验的报道,临床上主要根据指南推荐方案预防VTE。

3.3外科手术患者的VTE预防 手术是癌症患者发生VTE的独立危险因素,在一项对癌症手术患者血栓预防临床试验调查中,未经抗凝的患者VTE平均发病率为29%[37]。术后使用LMWH可使VTE发生率降低至4.8%[38]。胃癌患者手术过程中导致的腹膜腹内压升高可降低静脉流速峰值,从而促进血栓形成,特别是下肢深静脉血栓的形成[39],而下肢深静脉血栓与PE密切相关[40],因此对深静脉血栓高风险患者适当预防对于减少PE的发生率极其重要。中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南[1]以及NCCN指南[23]建议,行胃肠道恶性肿瘤手术的患者在手术后4周内进行血栓预防,NCCN指南[23]推荐选用LMWH、磺达肝癸钠或UFH,若患者有抗凝禁忌,建议使用间歇性气动压缩装置或压缩袜。ASCO指南[24]建议接受手术的肿瘤患者术前开始预防,并在术后4周内使用LMWH。腹腔镜手术的血栓预防证据较少,一项结直肠癌腹腔镜手术试验发现,与1周的治疗方案比较,延长抗血栓预防可使3个月内VTE风险降低>70%[41]。胃癌患者行腹腔镜手术者可考虑延长抗凝时间,但还需相关临床证据支持。在临床实践中,虽然指南推荐患者术后应积极抗凝,但临床上普遍认为亚洲患者在手术后出现VTE的风险低于西方人群,因此患者术后的预防抗凝并不常见[42]。几项亚洲临床研究发现[43-45],相比于单独使用间歇性充气加压装置(intermittent inflation pressurization device,IPC),胃癌患者术后每日皮下注射依诺肝素40 mg联合IPC会增加出血风险。基于上述结果,对于接受手术的亚洲胃癌患者,指南意见可能会造成亚洲胃癌患者过度抗凝,因此,LMWH的疗效和安全性应重新评估,并进行进一步的临床试验,以确定亚洲人VTE的最佳抗凝方案。

DOAC主要在胃、近端小肠(阿哌沙班和利伐沙班)和结肠(阿哌沙班)吸收,进行胃肠道手术切除的患者可能会面临DOAC吸收不良的风险。近期一项小型DOAC药动学研究发现,DOAC,特别是Xa因子抑制剂,可以被经历胃切除手术的胃癌患者充分吸收[46]。但由于临床数据有限,目前没有可靠的证据支持胃癌患者使用DOAC用于围手术期抗凝。

4 胃癌患者的抗凝治疗

对于肿瘤患者确诊VTE的抗凝治疗,基本可分为初始治疗、短期治疗(≤6个月)、以及长期治疗(>6个月)。ASCO指南[24]建议,对于确诊VTE的癌症患者应至少抗凝6个月。在5～10 d的初始治疗中,可选择LMWH、UFH、磺达肝癸钠或利伐沙班,其中LMWH优于UFH。在6个月以上的长期抗凝中,LMWH、艾多沙班或利伐沙班是第一选择。6个月后的长期抗凝需要通过定期评估患者确定继续抗凝的风险效益情况,再决定是否继续抗凝。两项随机试验比较DOAC与LMWH在癌症患者中的安全。在HOKUSAI试验中[47],艾多沙班的大出血率高于达肝素钠[6.9%vs.4.0%,HR=1.77,95%CI(1.03,3.04)],其中胃肠道癌患者大出血的风险增加尤其高,主要表现为上消化道出血。在Select-D试验[48]中胃癌使用利伐沙班并未出现出血事件,但利伐沙班组的出血事件主要为消化道出血。两项随机试验[49-50]比较阿哌沙班和达肝素钠治疗CAT的效果,结果均显示口服阿哌沙班在治疗CAT方面不低于LMWH,且不会增加大出血的风险。但两项研究均未公布胃癌患者的临床数据,因此阿哌沙班的安全性还有待研究。国际血栓和止血学会(International Society for Thrombosis and Hemostasis,ISTH)指南[51]建议胃癌患者优先使用LMWH,但考虑到长期抗凝治疗过程中,DOAC有利于患者的依从性,因此,当患者的治疗方案与DOAC没有药物相互作用时,在与患者就使用DOAC的出血风险问题充分沟通的基础上,艾多沙班和利伐沙班仍是可以替代的抗凝药物选择。长期抗凝治疗的决策应根据定期的风险效益评估来确定。

5 结束语

胃癌患者具有高VTE风险,并且VTE往往以无症状的形式出现,易被医护人员忽略。本文总结胃癌患者VTE发生的相关危险因素以及风险评分,临床医护人员应积极与患者沟通,观察患者的临床症状,早期识别胃癌相关VTE的潜在风险因素并尽早干预,从而改善患者临床结局。目前国内外肿瘤相关血栓管理的指南推荐患者首选LMWH用于血栓预防与治疗。对于住院患者使用LMWH预防血栓不会进一步增加出血风险;对于门诊患者,应探索更适合的评分系统对患者进行风险分层;对于外科手术患者,指南建议使用LMWH延长抗凝至术后4周,但亚洲人群的抗凝强度需进一步确定。对于已确诊VTE的胃癌患者,首选LMWH药物进行抗凝治疗,但考虑到长期抗凝使用口服制剂有利于患者的依从性,可根据药物相互作用、药物成本以及患者偏好综合决定。总之,相比于其他的实体瘤患者,胃癌患者有着更高的出血率,从而导致临床上的抗凝预防措施存在矛盾,临床上关于胃癌患者如何进行 VTE 的预防是目前研究的难点。