成品输液物理稳定性与相容性检查指标专家共识

安徽省药师协会静脉用药调配专业委员会,中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院,安徽中医药大学第一附属医院

成品输液(ready to administer infusion solutions)是指按照医师处方或用药医嘱,经药师适宜性审核,并由药学专业技术人员通过无菌操作技术将一种或数种静脉药物进行混合调配,可供临床直接用于患者静脉输注的药液[1]。静脉药物在溶解和(或)稀释调配、保存和使用过程中,由于药物与输液、药物与溶剂、药物与药物、药物与辅料、辅料与辅料、药物与容器具、药物加入顺序、保存与使用条件或用药期限等多种因素的影响,可能导致成品输液稳定性和相容性发生变化,存在用药安全风险[2-6]。药物稳定性指药物在一定条件下,能够保持其物理、化学和生物学特性的能力。药物相容性指药物与其他药物或物质(如辅料或容器具)间的相互作用[6-9]。成品输液稳定性通常考察静脉药物在温度、光线的影响下随时间变化的规律,为静脉药物调配、保存、运输和使用条件提供科学依据,同时通过试验建立成品输液用药期限,关注点在于药物成分的降解、制剂性状的改变(如脂肪乳破乳而出现分层现象)及目标药物性质的改变;成品输液相容性通常考察多种成分或物质是否相互共存,关注点在于静脉药物调配、保存、运输和使用过程中药物与输液、其他药物或物质间的相互作用[9-12]。

美国医院药剂师协会(American Society of Health-System Pharmacists,ASHP)出版的HandbookonInjectableDrugs(20th Edition)表述静脉药物调配的溶液为一种或数种静脉药物的混合溶液、2种或2种以上药物通过Y型输液器或注射器或输液泵的混合溶液,药物稳定性与相容性包括药物与静脉输液相容性(solution compatibility)、药物加药混合相容性(additive compatibility)、药物通过Y型输液器混合相容性(Y-site injection compatibility)和药物通过注射器或输液泵混合相容性(drugs in syringe compatibility)[13]。但应该检查哪些指标来判定静脉药物相容性/不相容性,目前还没有标准化的方法[14]。

2021年12月《静脉用药调配中心建设与管理指南(试行)》(国卫办医函〔2021〕598号)规定,成品输液质量主要检查“成品输液外观有无变色、浑浊、沉淀、结晶或其他可见异物等;肠外营养液还应检查有无油滴析出、分层等”内容[1],但没有统一的成品输液稳定性与相容性控制技术及质量标准或相应的指导性文件。安徽省药师协会静脉用药调配专业委员会在试验研究、文献复习、专家咨询基础上,结合国内静脉药物调配实践,编写《成品输液物理稳定性与相容性检查指标专家共识》,旨在为成品输液质量检查和静脉药物稳定性和相容性研究提供科学、简单、快速、可行的物理稳定性与相容性检查方法及质量标准。

1 共识制订介绍

安徽省药师协会静脉用药调配专业委员会在中国药师协会静脉用药集中调配工作委员会和安徽省药师协会的支持和指导下,参考原国家卫生部《静脉用药集中调配质量管理规范》、国家卫生健康委员会《静脉用药调配中心建设与管理指南(试行)》及国内外相关文献,由6位执笔者撰写初稿,初稿完成后发送给20家医疗机构从事静脉用药调配工作的专家进行初审,并确定共识条目,终审稿经25位药学专家再审核、完成《成品输液物理稳定性与相容性检查指标专家共识》。

本共识适用于一种或数种静脉药物的混合溶液、2种或2种以上药物通过Y型输液器或注射器或输液泵的混合溶液、两种或两种以上药物通过输液器序贯输液的混合溶液物理稳定性与相容性检查和研究。

2 检查方法及质量标准

2.1外观性状 外观性状是对成品输液于规定条件和用药期限内色泽和外表感观的规定。按《中华人民和国药典》2020年版(四部)通则检查。

2.1.1颜色 按照“溶液颜色检查法”[5],方法包括目视法、紫外-可见分光光度法和色差计法,用于检查成品输液颜色变化程度。

推荐意见一(强推荐):成品输液分别置于纳氏比色管中,两管同置白色背景上,自上向下透视,或同置白色背景前,平视观察,目视成品输液颜色与0 h比较,不得有明显深浅变化或色差改变,溶液稳定且物理相容。

推荐意见二(一般推荐):无色、几乎无色或略带颜色的成品输液颜色变化无法通过目视比色法判定时,按照紫外-可见分光光度法于波长420 nm处测定吸光度(A420 nm),与0 h比较,A420 nm变化<0.04,溶液稳定且物理相容,但有色溶液不适用此标准[15-16]。静脉乳剂(如氟比洛芬酯、前列地尔、丙泊酚、依托米酯乳状液、鸦胆子油乳注射液、榄香烯乳状注射液和莪术油注射液等)调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液不适用此方法。

推荐意见三(一般推荐):当目视比色法较难判定成品输液用药期限内色差变化时,可以用色差计法进行测定和判定,用色差计测定溶液色度,不但能够精确、定量地测定颜色和色差,而且比目测客观,推荐无色、几乎无色或略带颜色的成品输液与0 h比较色度变化<100,溶液稳定且物理相容;有色溶液与0 h比较色度变化<200,溶液稳定且物理相容[15]。浑浊液体、黏性液体或带荧光的液体会影响透射,不适用色差计测定色度。

2.1.2澄清度 按照“澄清度检查法”,方法包括目视法、紫外-可见分光光度法和浊度仪法,用于检查成品输液的澄清程度。

推荐意见四(强推荐):成品输液目视为澄清液体,无浑浊、无沉淀、无结晶、无气体产生,与0 h比较,澄清度不得存在明显差异;静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液无油滴析出、破乳和分层等现象。

推荐意见五(一般推荐):成品输液按照紫外-可见分光光度法于波长550 nm处测定吸光度(A550 nm),与0 h比较,A550 nm变化<0.01,溶液稳定且物理相容[15-18]。静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液不适用此方法。

溶液的浊度可采用浊度仪测定。散射光式浊度仪,适用于低、中浊度无色供试品溶液的浊度测定,且浊度值<100浊度单位(nephelometric turbidity unit,NTU);透射光式浊度仪适用于高浊度无色溶液的浊度测定。有色物质的颜色可能降低溶液浊度,但黄色对测定结果影响最小,考察溶液浊度变化可以避免颜色可能对浊度的影响[19]。“澄清度检查法”中0.5～4号浊度标准液的浊度为0～40 NTU,适用于散射光式浊度计测定。

推荐意见六(一般推荐):于规定条件和用药期限内,单一静脉药物成品输液与0 h比较,浊度变化<0.5 NTU,溶液稳定且物理相容;两种及以上药物混合溶液与单一药物溶液比较浊度增加<50%且混合溶液与0 h比较浊度变化<0.5 NTU,溶液稳定且物理相容[20-21]。静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液不适用此方法。

2.1.3可见异物 可见异物指存在于成品输液中,目视可以观察到的粒径或长度通常>50 μm的不溶性物质。可见异物检查法有灯检法和光散射法,一般常用灯检法。液体色泽较深(一般深于各标准比色液7号)的成品输液可选用光散射法。

推荐意见七(强推荐):于规定条件和用药期限内,按照“可见异物检查法”,成品输液不得检出玻璃屑、纤维长度>2 mm、块状物最大粒径>2 mm及用药期限内轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物、无法计数的微粒群或摇不散的沉淀,以及用药期限内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物。静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液仅对明显的可见异物进行检查,且不能用光散射法检查。

2.2丁达尔效应 静脉药物调配的溶液是一种液体分散体系,按分散相粒子的大小可分为分子分散系,粒径<1 nm;胶体分散系,粒径为1～100 nm;粗分散体系,其粒径>100 nm。通常将粒径在1 nm～100 μm范围内的分散相统称为微粒,由微粒构成的分散体系统称为微粒分散体系。丁达尔效应的本质是粒子对光散射,胶体分散系(溶胶)可以观察丁达尔效应;分子分散系(溶液)以透射光为主,不能观察到丁达尔效应;粗分散体系(乳浊液等)以反射光为主,不能观察到丁达尔效应[22]。丁达尔效应作为静脉药物成品输液性状控制指标,在不破坏药物溶液包装的情况下,能直观反映成品输液的质量及物理相容性。静脉药物调配的溶液于黑色和白色背景,使用单向光源的红色激光笔(建议波长650 nm;无色、几乎无色或略带颜色的溶液使用5 mW激光笔,有色溶液使用50 mW激光笔)照射,入射光成90°角方向观察丁达尔效应[23-24]。丁达尔效应具有即时响应、非侵入性等特点,这种方法可以作为成品输液质量的一种辅助检查手段[25]。

2.2.1丁达尔效应阴性药物 常用静脉药物调配的溶液包括不含脂肪乳的肠外营养液为分子分散体系。

推荐意见八(一般推荐):于规定条件和用药期限内,不含脂肪乳的肠外营养液成品输液不得观察到丁达尔效应(图1)。

A.0.9%氯化钠注射液(NS)调配的10 mg·mL-1氯化钙注射液;B.NS调配的0.005 mL·mL-1复合磷酸氢钾注射液;C.NS调配的4.5 mg·mL-1注射用血栓通;D.NS调配的0.29 mL·mL-1血必净注射液;E.NS调配的5 mg·mL-1:0.002 5 mL·mL-1氯化钙注射液和复合磷酸氢钾注射液混合物;F.10 μm乳胶微粒标准物质;G.25 μm颗粒计数标准物质。

2.2.2丁达尔效应阳性药物 蔗糖铁、右旋糖酐铁或异麦芽糖酐铁等胶体制剂的稀释溶液、静脉乳剂或含脂肪乳的肠外营养液稀释溶液、含蛋白质类制剂(如人血白蛋白、白蛋白结合型紫杉醇、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、尿激酶、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、尖吻蝮蛇血凝酶等)与黏稠状脂溶性维生素(如维生素K1、脂溶性微生素等)等药物调配的溶液应观察到丁达尔效应,且丁达尔效应不得明显增强或减弱甚至完全消失(图2)。某些静脉药物(如蔗糖铁)按照药品说明书或临床使用调配的高浓度溶液,溶液不透光,观察不到丁达尔效应,但稀释溶液应观察到丁达尔效应;某些静脉药物(如尖吻蝮蛇血凝酶等)按照药品说明书或临床使用调配的低浓度溶液,可能仅观察到弱丁达尔效应或观察不到丁达尔效应[26]。

A.NS调配的0.02 mg·mL-1蔗糖铁注射液;B.NS调配的25 mg·mL-1贝伐珠单抗注射液;C.NS调配的4 mg·mL-1注射用万古霉素;D.NS调配的0.12 mg·mL-1维生素K1注射液;E:NS稀释2 000倍的多种油脂肪乳注射液(C6-24);F.NS稀释2 000倍的鸦胆子油乳状注射液;G.NS调配的0.05 μg·mL-1注射用前列地尔;H.NS调配的0.25 mg·mL-1注射用白蛋白结合型紫杉醇。

推荐意见九(一般推荐):胶体制剂的稀释溶液、静脉乳剂或含脂肪乳的肠外营养液稀释溶液、含蛋白质类制剂与黏稠状脂溶性维生素等药物调配的溶液应观察到丁达尔效应,且丁达尔效应不得明显增强或减弱甚至完全消失。某些静脉药物(如蔗糖铁)按照药品说明书或临床使用调配的高浓度溶液,溶液不透光,观察不到丁达尔效应,但稀释溶液应观察到丁达尔效应;某些静脉药物(如尖吻蝮蛇血凝酶等)按照药品说明书或临床使用调配的低浓度溶液,可能仅观察到弱丁达尔效应或观察不到丁达尔效应。

2.3不溶性微粒 按照《中华人民共和国药典》2020年版(四部)“不溶性微粒检查法”,方法包括光阻法和显微计数法[5]。

推荐意见十(强推荐):常用成品输液包括不含脂肪乳的肠外营养液采用光阻法,标示装量为≥100 mL的溶液,每毫升含≥10 μm的微粒数不得超过25粒,含≥25 μm的微粒数不得超过3粒;标示装量为100 mL以下的溶液,每个供试品容器(份)中含≥10 μm微粒数不得超过6 000粒,含≥25 μm的微粒数不得超过600粒。

推荐意见十一(强推荐):静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液不溶性微粒采用显微计数法测定[27],标示装量为≥100 mL的溶液,每毫升含≥10 μm的微粒数不得超过12粒,含≥25 μm的微粒数不得超过2粒;标示装量为<100 mL的溶液,每个供试品容器(份)中含≥10 μm的微粒数不得超过3 000粒,含≥25 μm的微粒数不得超过300粒[5]。

2.4pH值 采用pH计(酸度计)测定。常用静脉药物调配的溶液(包括不含脂肪乳的肠外营养液)pH值变化为0.2～1.0,溶液稳定且药物相容[16,28-29]。含脂肪乳的肠外营养液pH值在5～9稳定[27,30],pH值<5会使脂肪乳丧失稳定性,逐渐产生变色、絮凝、分层,pH值偏高可使葡萄糖及氨基酸产生褐色反应,从而影响肠外营养液的稳定性。含脂肪乳的肠外营养液pH值变化≥0.2,混合物成分可能发生水解,引起溶液酸碱度变化或药物产生沉淀[31]。

推荐意见十二(一般推荐):为更精确地反映不同pH值溶液的pH值变化程度,于规定条件下和用药期限内,成品输液(包括不含脂肪乳的肠外营养液)与0 h比较,pH值变化<10%,溶液稳定且物理相容[18]。

推荐意见十三(一般推荐):于规定条件和用药期限内,静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液pH值为5～9,且与0 h比较,pH值变化<0.2,溶液稳定且物理相容[31-33]。pH值对含脂肪乳的肠外营养液的稳定性和相容性只能进行粗略评估,并不能给出精确的判定结论,必须结合其他方法综合分析。

2.5渗透压 采用冰点渗透压仪测定溶液渗透压摩尔浓度[5]。溶液的渗透压依赖于溶液中溶质粒子的数量,是溶液的依数性之一,反映溶液中各种溶质对溶液渗透压贡献的总和[22]。渗透压摩尔浓度的大小与溶液中溶质的含量存在相关性,溶液中溶质的含量稳定,渗透压摩尔浓度相对稳定,通过测定溶液的渗透压摩尔浓度,可以反映药物含量,药物含量变化<10%,药物化学性质稳定,渗透压摩尔浓度相对稳定[34-35]。

推荐意见十四(一般推荐):于规定条件和用药期限内,成品输液包括不含脂肪乳的肠外营养液,与0 h比较,渗透压摩尔浓度变化<10%,溶液稳定且物理相容;静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液渗透压摩尔浓度变化<5%,溶液稳定且物理相容[32-33]。

2.6乳粒 乳粒是静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液稳定性重要参数[27,36-41]。

推荐意见十五(强推荐):于规定条件和用药期限内,静脉乳剂调配的成品输液按照《中华人民共和国药典》2020年版(四部)粒度和粒度分布测定法,采用动态光散射法检查,体积平均粒径或光强平均粒径不得超过0.5 μm[5];或按照基于单粒子光学传感技术的光阻法测定,>5 μm的乳粒加权总体积不得超过油相体积的0.05%[42]。

2.7Zeta电位 静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液Zeta电位越高,胶粒之间斥力越大,可防止胶粒碰撞时发生聚结[22]。Zeta电位取决于电解质浓度和混合溶液pH值,当Zeta电位值为-50～-3 mV,具有较好稳定性[14,40]。研究表明,在脂肪乳中加入氨基酸、葡萄糖和电解质可使Zeta电位的绝对值降低,Na+、K+、Mg2+、Ca2+的加入,通过乳液颗粒表面的特异性和非特异性吸附,能够显著降低Zeta电位[14,33,43-44]。

推荐意见十六(一般推荐):于规定条件和用药期限内,静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液Zeta电位的绝对值应≥30 mV,溶液稳定且物理相容[30,45-47]。某些静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液Zeta电位的绝对值发生变化,但其他物理、化学性质没有发生变化,其不被认为物理性质不稳定和/或药物不相容[48],必须结合其他方法综合分析。

3 结论

为规范成品输液质量检查,提高成品输液质量,保障静脉用药安全性和有效性。本文提出简单仪器检查方法,具有现场即时检查、快速准确、专属性强、灵敏度高的特点。静脉药物在调配、保存、运输和使用过程中如果存在疑似质量问题或需进行稳定性和相容性研究时,应根据药物性质及制剂特点,选择性地进行溶液质量检查。

不含脂肪乳的成品输液应检查颜色、澄清度、可见异物、浊度与A550 nm、色度与A420 nm、丁达尔效应、不溶性微粒、pH值与渗透压等物理指标和(或)其变化,并符合以上推荐要求,其中丁达尔效应、颜色、色度、pH值、渗透压可作为辅助检查指标,这些指标必须结合其他方法综合分析,判定溶液的物理性质是否稳定和(或)药物是否相容。静脉乳剂调配的溶液或含脂肪乳的肠外营养液应检查颜色、澄清度、可见异物、pH值、渗透压、乳粒与Zeta电位等物理指标和(或)其变化,并符合以上推荐要求,其中pH值、渗透压与Zeta电位可作为辅助检查指标,这些指标必须结合其他方法综合分析,判定溶液的物理性质是否稳定和(或)药物是否相容。

静脉药物包括中药注射剂调配的成品输液必须保证适宜保存条件下和用药期限内药物物理、化学和生物学稳定[49]。随着静脉药物调配的溶液物理稳定性和相容性非贵重仪器检查方法的深入研究,分析技术和质量标准将进一步完善。条件许可时,结合化学和生物学检查,可以全面评价一种或数种静脉药物的混合溶液、2种或2种以上静脉药物通过Y型输液器或注射器或输液泵的混合溶液、2种或2种以上药物通过输液器序贯输液的混合溶液、药物与容器具(吸附与迁移)的物理、化学和生物学稳定性与相容性。

《成品输液物理稳定性与相容性检查指标专家共识》编写组

执笔人：

童彤 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

丁海文 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

吴健 安徽中医药大学第一附属医院

顾菲菲 安徽中医药大学第一附属医院

刘圣 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

唐丽琴 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

指导专家(按姓氏汉语拼音首字母排序):

陈浩 安徽中医药大学第一附属医院

陈象青 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

葛朝亮 安徽医科大学第一附属医院

耿魁魁 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

黄莺 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

黄赵刚 安徽医科大学第一附属医院

蒋磊 安徽省第二人民医院

李培芳 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

刘建军 合肥市第二人民医院/安徽医科大学附属合肥医院

刘圣 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

倪受东 安徽医科大学附属巢湖医院

秦侃 安徽医科大学第三附属医院

邱季 合肥市第一人民医院南区

桑冉 蚌埠医学院第一附属医院

沈爱宗 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

孙路路 国家卫生健康委医院管理研究所

唐丽琴 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

童彤 中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院

汪琳 皖南医学院第一附属医院弋矶山医院

王欣 安徽医科大学附属六安市人民医院

王媛媛 安徽医科大学第二附属医院

吴健 安徽中医药大学第一附属医院

闫峻峰 四川省医学科学院/四川省人民医院

张建中 复旦大学附属中山医院

朱辉娅 黄山市人民医院