药品上市许可持有人药物警戒检查调研分析*

王丹,王涛

(国家药品监督管理局药品评价中心,国家药品监督管理局药物警戒研究与评价重点实验室,北京 100022)

《中华人民共和国药品管理法》第九十九条规定“药品监督管理部门应当依照法律、法规的规定对药品研制、生产、经营和药品使用单位使用药品等活动进行监督检查”。药物警戒检查是药品监督检查的一部分,是对药品上市许可持有人(以下简称“持有人”)以及其他相关单位履行药物警戒法律法规等情况进行的符合性检查,目前药物警戒检查的主要对象是持有人。

我国的药物警戒检查相对于药品生产和经营检查起步较晚。药物警戒是在药品不良反应报告与监测工作基础上发展起来的,国内于2015年启动对制药企业药品不良反应报告与监测的检查试点,2016年将检查工作正式纳入各省的常规监督检查范畴。2019年修订的《中华人民共和国药品管理法》规定我国建立药物警戒制度,此后对“药品不良反应报告与监测”的检查变更为“药物警戒检查”,检查对象由药品生产企业变更为持有人。主要检查内容是持有人执行相关法律法规和《药物警戒质量管理规范》[1]《全国疑似预防接种异常反应监测方案》[2]等情况,主要检查依据是2020—2021年国家药监局出台的《药品检查管理办法(试行)》[3]和《药物警戒检查指导原则》[4]。

1 调研内容与方法

1.1调研内容 调研内容分为两部分,一是持有人药物警戒活动开展情况,二是监管部门药物警戒检查工作组织情况。持有人药物警戒活动开展情况将结合《药物警戒质量管理规范》和《药物警戒检查指导原则》中检查要点,对持有人的药物警戒体系、药物警戒活动及质量管理情况进行摸底。监管部门药物警戒检查工作的组织情况将结合《药品检查管理办法(试行)》《药物警戒检查指导原则》的相关要求,从检查工作承担的机构和人员、检查方式和频率、检查重点以及对检查工作的意见和建议等方面进行调查。

1.2调研对象 依据药品监管职责划分和属地管理原则,对持有人的药物警戒检查主要由各省级药品监督管理部门组织开展。考虑到近年来各省已经开展多轮药品不良反应报告和监测/药物警戒检查(以下统称“药物警戒检查”),检查人员对持有人药物警戒活动开展情况已经有较深入的了解,此外本次调研还着重于药物警戒检查工作本身的问题及建议,因此将调研的对象确定为各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团具体承担药物警戒检查的相关机构和人员(共32人)。

1.3调查方式 本次调研以线上问卷调查的方式开展。在预调研的基础上设计制定《药物警戒检查相关工作调查问卷》,主要包括三部分内容:①被调查人员的基本信息;②辖区内持有人药物警戒工作开展情况;③辖区内药物警戒检查组织情况。每项内容设置若干问题,共设置22个具体问题,题型以选择题(单选或多选题)和填空题为主,第二部分和第三部分还纳入开放式问题。其中第二部分有关持有人药物警戒工作开展情况,主要通过评分方式进行摸底。要求被调查人员根据相关法规和规范要求,结合近年来检查工作情况,从以下5个大项为辖区内持有人药物警戒活动打分:①机构、人员和资源;②药物警戒质量管理;③监测与报告;④风险识别和评估;⑤风险控制。每大项中又包含细化的评分项,共27小项,例如药物警戒质量管理又细化为:记录与数据管理、制度与规程文件及管理、委托管理、内部审核等7小项。各项评分均为五档,由低至高赋予1～5分。

国家药品不良反应监测中心于2022年8月向各省级不良反应监测机构发出公函,要求省级监测机构协助开展调查工作,每省(自治区、直辖市)填写一份调查问卷,问卷填写人员要求提供真实的姓名和联系方式。国家药品不良反应监测中心通过问卷星回收问卷,由专业技术人员对问卷进行统一汇总和分析,利用问卷星自带的统计分析功能对选择题和填空题进行分类统计,对开放式问题进行人工汇总。

2 问卷调研结果分析

截至2022年9月底,共回收在线问卷32份,其中31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团各1份,有效问卷32份。填写问卷人员的工作单位除2个为省级药品监督管理局外,其他均为省级药品不良反应监测机构。

2.1持有人药物警戒活动开展情况

2.1.1总体评分结果 根据大项的评分结果,5个方面总体情况评分在3～4分(表1),平均3.46分,其中持有人在药物警戒机构、人员和资源方面得分最高,在药品风险识别和评估方面得分最低。

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表1 持有人药物警戒活动总体情况评分

2.1.2具体活动的评分结果 具体活动评分结果按分值由高到低排列,见表2,平均3.50分。27小项中“信息注册与更新管理”和“PSUR/PBRER”两项达到4分,提示开展情况良好,其他各项均3～4分,“药品上市后安全性研究”是唯一低于3分的项目,提示开展情况欠佳。

表2 持有人药物警戒活动细化评分项

2.1.3存在的问题及建议 除评分项外,问卷还设置开放式问题,对当前持有人药物警戒体系及活动中存在的问题进行调查。根据调查结果,当前存在的主要问题包括:①企业药物警戒专职人员数量配备不足,技术力量偏弱;②主动收集不良反应报告意识不足,收集渠道需进一步健全;③对药品风险的识别能力不足,信号检测、风险评估等核心工作缺乏成熟经验;④主动开展上市后安全性研究的意识相对薄弱;⑤风险控制的手段不够丰富,风险管理系统还需进一步完善。

调查结果还集中反映持有人当前存在的药品安全主体责任意识问题,体现在企业领导对药物警戒工作重视程度不够、投入少;企业对药物警戒工作心存顾虑,担心不良反应报告影响产品销售、企业信誉,甚至引发诉讼与赔偿。其他较为集中的问题包括:持有人对《药物警戒质量管理规范》的理解不够透彻,不知如何落地实施;外资企业因其全球集团化管理的特殊性,在执行国内规范上存在不明确的地方;一些企业药物警戒工作停留在表面,尤其是缺少创新药或独家品种的企业,药物警戒工作以满足法规基本要求为基准,缺乏深入开展的动力。

综合对持有人的调查结果可以看出,因前期药品不良反应报告和监测工作打下的基础,持有人在体系建设、不良反应信息收集等方面活动开展情况相对良好;但是对于一些新的规范要求,如信号检测、风险评估、上市后安全性研究等,持有人的工作基础和技术力量还较为薄弱,建议作为今后监管部门药物警戒检查和工作指导的重点。

2.2药物警戒检查组织情况

2.2.1承担机构和人员 药物警戒检查的管理机构是各省级药品监督管理部门。根据《药品检查管理办法(试行)》,省级药品监督管理部门可依法设置或者指定药品检查机构,负责检查员队伍的日常管理以及检查计划和任务的具体实施。从调查结果看,目前各省承担药物警戒检查的机构主要是省级药品不良反应监测机构(24个),其他依次是省级药监局、省级审核查验中心和药监局派出/驻机构。一些省份是由多个单位共同承担药物警戒检查工作。实际参加药物警戒检查的人员也多来自省级药品不良反应监测中心,其他人员来自地市级不良反应监测机构、省级药监局、省级药监局派出/驻机构、省级审核查验中心。其中,药物警戒检查全部由省级监测机构人员承担的有8个省,个别省的地市级市场监督管理部门或省药检所等单位人员也参加检查。

根据《药监局关于加快推进职业化专业化药品检查员队伍建设的实施意见》[5],药品检查员分为药品、医疗器械、化妆品3个检查序列,药物警戒检查员属于药品序列。收集的问卷中有24个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团报告了具有药物警戒检查能力(指接受过专门药物警戒检查培训或从事过药物警戒工作,能够承担药物警戒检查任务的检查员)的检查员600余人,约占药品序列检查员的10%。

2.2.2检查频率和形式 药物警戒检查主要分为常规检查和有因检查。药品监管部门依据风险原则制定药品检查计划,每年对一定比例的持有人开展常规药物警戒检查,一般3～5年可以覆盖本辖区内全部的持有人。从各省的检查频率来看,9个省为3年全覆盖,7个省为5年全覆盖,6个省为4年全覆盖,少数省为1～2年全覆盖。部分省对持有疫苗、集采药品、创新药、中药注射剂等重点品种,以及发现聚集性事件、报告数量排名靠前、药物警戒体系发生较大变化的企业加大了检查频率。个别省未明确常规检查频率,而是以问题或风险为导向选择企业进行检查。

药物警戒常规检查的形式包括药物警戒专项检查,以及根据《药品生产监督管理办法》[6]的要求与生产监督检查(GMP检查)进行并组检查。根据调查结果,31个省(自治区、直辖市)中有18个省同时采取两类检查形式,12个省主要采取专项药物警戒检查形式,2个省主要采取并组检查形式。

2.2.3检查制度 新的法规、规范出台后药物警戒检查工作面临新形势,各省也根据《药品检查管理办法(试行)》的要求着手建立本辖区内的药物警戒检查制度,组织制定本辖区的检查实施细则和检查方案等文件。截至调查开始,16个省(自治区、直辖市)已经制定并发布药物警戒检查相关文件,包括药物警戒质量管理规范符合性检查管理程序、药物警戒年度检查计划或方案、药物警戒检查工作程序、远程检查工作管理办法、省级药物警戒检查要点等。正在制定相关文件的有7个省,个别省还制定了内部工作规程或检查报告的模板。

根据《药物警戒检查指导原则》的要求,有17个省(自治区、直辖市)在药物警戒检查相关文件中均规定重点检查的药品,依次为中药注射剂、创新药、不良反应大的药品、聚集性事件频发的药品、集中带量采购中选品种、多组分生化药、销售量大的品种、改良型新药、附条件批准的药品、国家药监部门发布公告提示风险的品种、无菌制剂、社会关注度较高的品种、上市3年或5年内的药品,其他还包括儿科用药、孕期和哺乳期用药、可替代性有限的品种等。

2.2.4近3年检查情况 本次问卷对近3年药物警戒检查的情况进行调查,有28个省(自治区、直辖市)提供数据。2020年1月—2022年7月,28个省(自治区、直辖市)对2 063家持有药品制剂注册证书(不包括原料药、体外诊断试剂、中药材、中药饮片、医用氧)的企业开展药物警戒检查,3年内各省检查覆盖的制剂企业比例17.7%～100%。其中12个省开展过有因检查,检查主要原因是监测工作中发现可能存在安全风险,其他原因包括不良反应信息迟报、瞒报、漏报,报告质量差,未能及时发现、评估、控制或沟通相关风险,未按规定或监管部门要求开展药品上市后安全性研究或制定并实施药物警戒计划等。此期间各省均未开展过跨省的药物警戒检查工作。

2.2.5存在的问题及建议 调查问卷最后设置两道开放性问题,主要询问如何有序推进药物警戒检查(包括风险分级管理),以及当前检查工作存在的主要问题和建议。

关于实施风险分级管理的经验及建议。《药品检查管理办法(试行)》要求监管部门对常规检查实行分级管理。关于药物警戒检查如何实施风险分级管理,省里的意见较为一致,即按照持有人持有品种的风险,或按照持有人药物警戒工作开展情况以及既往检查情况确定检查频率、周期、优先次序。个别省建议采取适当的风险分级评定方法来支持风险分级管理,如采用评分法、建立计算机辅助风险评估体系等。

关于检查员队伍和能力建设的问题及建议。调研期间,我国职业化专业化药品检查队伍正在建立中,药物警戒检查没有专门的检查员序列。反映的最主要问题之一是职业化专业化药物警戒检查人员数量不足,检查人员专业素质有待提高。主要建议包括两方面,一是扩充检查员队伍,包括建立专业药物警戒检查员队伍;二是加强药物警戒业务培训和检查指导。

关于检查的职责和分工问题。虽然《药品检查管理办法(试行)》中规定各级药品监督管理部门依法设置或指定药品检查机构开展相关检查工作,但有的省并未明确指定药物警戒检查机构。有的省药品不良反应监测机构和药品检查机构(如省级药品核查中心)在检查职责上分工不够清晰,导致检查工作开展不顺畅。基于以上问题,部分省建议由国家或省级监管部门明确省级药物警戒检查的责任机构;一些人员不足的省级监测机构建议将检查职责交由药品检查机构负责,省市监测机构人员作为检查员配合开展检查工作;个别省则建议将不良反应监测机构明确指定为药物警戒检查的责任单位。

其他有序推进药物警戒检查工作的建议包括:明确药物警戒检查的范围和检查项目;加强与GMP联合检查,提高检查效率;统一药物警戒检查相关标准;开展国家层面的药物警戒检查或督导检查工作;将检查情况纳入监管部门考核指标;完善相关政策制度、法规和指南文件,逐步提升检查能力、优化检查手段等。

2.3调研的局限性 本次调研还存在一定的局限性:调研正处于新旧法规和要求的过渡期,各省的相关配套政策和检查员队伍正在建设中,数据变化性可能较大;问卷填写人员主要是省级不良反应监测机构人员,对于药品序列检查员数量等真实情况可能无法准确获得;问卷以个人名义填写,不排除填写人员对检查工作的主观理解和认知。

3 总结

药物警戒检查对规范持有人开展药物警戒活动,推动药物警戒制度的落地实施有着重要的作用[7]。2019—2022年山东[8-9]、江西[10]、海南[11]、上海[12]、重庆[13]等参与药物警戒检查的人员对本省市持有人开展药物警戒检查的情况进行总结和分析。本次调研从检查员的角度,以评分的方式对持有人药物警戒体系及药物警戒活动开展情况进行摸底。虽然多数调查项目的评分结果未达到令人满意的高分,但也达到居中的平均水平。我国药物警戒制度刚刚起步,对持有人的很多要求都是新的或与国际高标准接轨,需要企业强化主体责任意识,逐步完善体系和制度,不断提高药物警戒的能力和水平。监管部门也需要同时加强指导,并利用监督检查的手段来督促持有人合法、合规履行药物警戒责任。

从检查工作本身来看,自2019年国务院规定我国建立执业化专业化检查员队伍以来[14],药品监管部门已经连续出台一系列配套政策和办法,包括检查员队伍管理、教育培训、人员调配、信息管理、廉洁自律等,充分体现政府部门对打造一支“政治过硬、素质优良、业务精湛、廉洁高效”的检查员队伍的决心,也体现其强化企业责任、加强“过程监管”的坚定态度。药物警戒检查虽然起步晚,但恰逢新制度建立以及药品监督检查制度改革的良机,希望监管部门能借此机遇,完善药物警戒检查各项规章制度,理顺相关部门关系,解决检查中存在的问题,建立健全药物警戒检查员队伍,有序推进药物警戒检查的各项工作,为我国新制度的实施奠定基础、储备人才。