潜在抗肺动脉高压新型靶向药物——伊马替尼*

谢珊珊,李叶,2,余玲玲,万瑾瑾,黄志英,林环玉,张卫芳

(1.南昌大学第二附属医院药学部,南昌 330006; 2.南昌大学医学院,南昌 330031;3.南昌大学第二附属医院康复科,南昌 330006)

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种血管进行性且预后不良的疾病,患者肺血管阻力(pulmoncary vasculer resistance,PVR)持续升高,最终可因右心衰竭而死亡[1]。在2014年的一篇研究中发现美国1999—2008年所有年龄段人群中,导致死亡的主要疾病便是PAH(29.4%～30.8%)[2]。尽管过去20年间靶向药物(如内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂及前列环素抑制物等)的使用使PAH患者生存率有所上升,但至今仍无有效的治愈手段,患者长期预后仍不佳[3-4]。我国PAH治疗也已经达到甚至超过国际领先水平,生存率从20.8%上升至50%[1],但也已进入平台期[5]。近年来学者们一直在寻找新的作用机制以开发新药。

伊马替尼于2001年5月首次在美国获批上市,随后2002年在我国上市,用于治疗慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)、胃肠道间质肿瘤(gastro-intestinal stromal tumor,GIST)及皮肤纤维肉瘤等[6]。除具有抗肿瘤作用外,有学者发现伊马替尼还可显著逆转PAH大鼠肺小动脉重构,改善血流动力学参数及右心室重构,提高生存期[7]。随后越来越多临床试验也进一步证实了伊马替尼显著改善PAH患者血流动力学及生存期的作用,提示该药具有治疗PAH的巨大潜力[8]。一些国家已经尝试将伊马替尼超说明书用于PAH的姑息治疗[9]。但由于其口服给药存在严重的药物不良事件,限制伊马替尼在PAH治疗中的应用。笔者在本文就伊马替尼治疗PAH的有效性和安全性、作用机制及优化新剂型等方面进行综述,为未来开发伊马替尼抗PAH领域提供参考。

1 伊马替尼治疗PAH的有效性和安全性

全球第1例为61岁难治PAH患者,予波生坦、伊洛前列素和西地那非三联治疗后病情仍进展,在此基础上联合口服伊马替尼 200 mg·d-1,3个月后患者症状明显改善,纽约心功能级别由Ⅳ级变为Ⅱ级,6 min步行距离(6MWD)从230 m提升到383 m、肺外周阻力从1 538 dyne·s·cm-5下降到815 dyne·s·cm-5,心脏指数从每平方米1.36 L·min-1上升到2.33 L·min-1[10]。之后,陆续有专家尝试将伊马替尼单用或联合治疗难治性PAH,患者均得到不同程度的获益[11]。如1例52岁男性,诊断为特发性PAH(WHO分级Ⅳ期),平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure,mPAP)为66 mmHg,先后予曲前列环素、依前列醇联合西地那非等治疗后症状仍无法缓解。由于患者无法行肺移植,加用伊马替尼4周后,患者PVR下降24%,心脏指数上升38%,WHO分级升为Ⅲ期,医生遂停用所有的正性肌力药物、西地那非、肾脏替代治疗,100%氧气持续吸入改为补充氧气5 L。继续予以伊马替尼5个月后,患者在静息状态下氧饱和度可达93%,mPAP降为59 mmHg[11]。

2010年报道首个伊马替尼治疗PAH患者的安全性、耐受性和有效性的随机、双盲、安慰药对照的2期临床研究[12]。研究共纳入患者59例,患者在给予至少1种常规PAH治疗药物改善不显著的基础上联合口服伊马替尼200 mg·d-1(n=28)或安慰药(n=31),观察随访6个月。与安慰药比较,伊马替尼治疗后患者虽然PVR显著降低,心输出量(cardiac output,CO)显著增加,但主要有效终点6MWD仅平均增加约20 m,未见明显改善(P=0.21)。在治疗期间,伊马替尼组最常见的药物不良事件是恶心(n=14)、头痛(n=10)和外周性水肿(n=7),耐受性良好。根据基线PVR水平进行探索性亚组分析,发现在PVR≥1 000 dyne·s·cm-5的患者(伊马替尼组8例,安慰药组12例)中,伊马替尼除显著降低PVR及升高CO外,患者6MWD也明显改善(平均增加74 m)。而PVR 基线水平<1 000 dyne·s·cm-5患者相应功能并未出现相同改善,提示PAH患者血流动力学损伤程度越高,伊马替尼获益越显著。

2013年,德国HOEPER等[8]开展一项伊马替尼治疗PAH的多中心、随机、双盲、安慰药对照Ⅲ期临床研究(IMPRES研究)。评估WHO分级Ⅱ-Ⅳ级PAH患者(PVR≥800 dyne·s·cm-5及服用 ≥2 种PAH靶向药物3个月后仍有症状)使用伊马替尼治疗24周的疗效和安全性。研究共纳入患者202例,41%使用3种 PAH药物,其余患者使用2种。患者随机分为伊马替尼组(n=103)和安慰药对照组(n=99)。伊马替尼组给予伊马替尼200 mg·d-1,2周后耐受者增加至400 mg·d-1。研究发现伊马替尼可显著改善患者6MWD及PVR。两组患者在WHO功能分级、临床恶化时间及死亡率方面差异无统计学意义。安全性方面,伊马替尼组较安慰药组严重药物不良事件(44%vs.30%)和中断治疗事件(33%vs.18%)更常见。

来自IMPRES研究中144例患者进入下一个更长期的扩展研究(IMPRES扩展研究)[13]。IMPRES扩展研究中,安慰药组78例转而服用伊马替尼,共随访204周。结果发现扩展研究中PAH患者在给予伊马替尼后,6MWD进一步得到改善。但93.8%患者最终停止扩展研究,其中31.3%患者是由于不良事件导致停药,9例在终止前完成扩展研究,严重和意外不良事件频繁发生,包括硬膜下血肿、研究结束后30 d内或期间死亡等。该研究表明,尽管伊马替尼能改善PAH患者的运动及功能等级,但大多数患者无法耐受其不良反应。随后陆续有小样本的观察性临床研究也进一步证实伊马替尼治疗PAH患者可显著改善患者血流动力学、心功能分级及患者生活治疗,但是其安全性仍然是限制药物推广用于PAH治疗的主要原因[14]。

2 伊马替尼改善PAH的机制

肺血管炎症和血管重构是所有PAH的共同特征,在PAH发生发展的病理生理过程中起重要作用。其中,肺血管重构病理改变包括血管内皮损伤、肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cell,PASMC)过度增殖、迁移和收缩。已报道多种生长因子参与PASMCs的过度增殖和迁移,包括PDGF、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)和表皮生长因子(epidemal growth factor,EGF)[15]。PDGF受体(PDGFRs)属于跨膜受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,PTKs)家族,PDGF可通过与其受体结合导致PTK的自磷酸化和激酶活性的增加。

伊马替尼作为一种小分子蛋白酪氨酸酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶以及Kit、盘状结构域受体(discoidin domain receptor,DDR)1和2、集落刺激因子受体(colony stimulating factor receptor,CSF-1R)和血小板衍生生长因子受体(platelet derived growth factor receptor,PDGFR)α和β。体外研究发现,伊马替尼可显著抑制PDGF诱导的大鼠、小鼠和人PASMCs增殖,同时显著促进PDGF诱导PAH患者来源PASMCs凋亡[16]。体内研究发现,伊马替尼可通过抑制PDGFR磷酸化及其下游信号通路,逆转实验PAH动物(包括野百合碱和低氧诱导两种模型)的血流动力学、右心室肥厚情况,显著改善PAH动物生存期。随后的研究发现,除了抑制PDGFR外,伊马替尼还抑制其他激酶如c-kit和Abl。PAH重构血管中可检测到c-kit(+)造血祖细胞和肥大细胞的增殖。给予伊马替尼治疗的PAH患者中循环c-kit(+)造血祖细胞及肥大细胞显著下降,并与PVR有关[17]。伊马替尼治疗缺氧诱导的PAH小鼠肺动脉外膜中c-kit+/FcεRIα-/类胰蛋白酶-细胞募集显著降低[18]。提示c-kit可能也是伊马替尼治疗PAH的潜在机制之一。

3 伊马替尼治疗PAH新剂型

由于PAH的病灶为肺部,因此伊马替尼优化新剂型用于PAH治疗的研究热点主要集中在伊马替尼靶向肺部的药物传递系统(drug delivery systems,DDS)。包括纳米药物传递系统(nanoparticle-mediated drug delivery systems,Nano-DDS)和吸入制剂等。

Nano-DDS一般由多种材料和结构组成,包括胶束、脂质体、树状大分子和聚合物[19]。Nano-DDS的使用可以提高治疗药物的疗效和安全性,并克服毒性、低水溶性和生物利用度等缺点。目前对于伊马替尼Nano-DDS的研究仍然处于临床前的动物水平[20-21]。2015年,日本AKAGI等发现气管内给予伊马替尼Nano-DDS,可显著抑制MCT诱导的PAH大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖,改善血流动力学、肺血管重构和右心室肥厚。体外释放实验发现伊马替尼制成Nano-DDS分布粒径窄,包封效率高,且药物具有缓释特性。大鼠药动学研究发现相较于气管内给予伊马替尼注射制剂,伊马替尼Nano-DDS气管内给药消除半衰期(t1/2β)显著延长3倍,体内平均滞留时间(mean residence time,MRT)延长2倍[20]。因此,伊马替尼Nano-DDS可通过缓释并减少体循环的吸收,从而提高伊马替尼在肺局部的治疗效果,降低全身副作用的可能性。伊马替尼Nano-DDS气管内给药的剂量为(1 mg·kg-1)远低于普通制剂(50 mg·kg-1)[7,17],理论上出现剂量相关的不良反应更少。综上所述,伊马替尼Nano-DDS在治疗PAH过程中可表现出良好的耐受性和有效性,开发为治疗PAH的药物具有广阔的前景,后续还需要临床试验来确定伊马替尼Nano-DDS对于PAH治疗的有效性和安全性。

伊马替尼吸入制剂是以气雾剂形式经气管给药,从而解决口服制剂治疗PAH耐受性差的问题。相较于口服,伊马替尼气管内给药具有更高的肺浓度/血药浓度[22]。此前有报道称有一种新型的吸入式EGFR抑制剂可用于治疗慢性阻塞性肺疾病和PAH[23],另一种多激酶抑制剂索拉非替尼的吸入制剂对PAH治疗有效[24],而对于伊马替尼,已有实验证明其制备气雾剂型的可行性,且相对于其他药物(厄洛替尼、吉非替尼)能够产生更均匀、细小、稳定的液滴[25]。目前正在进行临床试验的伊马替尼吸入制剂AV-101,是Aerovate Therapeutics公司开发的吸入用伊马替尼干粉,该产品由伊马替尼颗粒胶囊组成,与干粉吸入器装置结合使用。在一项单中心、安慰药对照、随机的Ⅰ期临床研究[22]中,评估AV101在健康成人受试者中药动学和安全性/耐受性。研究共纳入受试者82例,其中48例行单次剂量爬坡(single ascending dose,SAD)实验,其余34例行多次剂量爬坡(multiple ascending dose,MAD)实验。SAD实验中,30例给予单剂量(1、3、10、30 或90 mg)的AV101,每个剂量5例,10例给予安慰药对照,另外8例给予口服伊马替尼 400 mg。MAD实验中,25例受试者给予AV101(10、30或90 mg),每天2次,其余9例给予安慰药,连续服药7 d。研究发现伊马替尼血浆峰浓度出现在吸入后3 h,单次吸入AV101的伊马替尼血浆暴露量显著低于口服。吸入90 mg,每天2次,连续7 d的伊马替尼稳态血药浓度也显著低于口服。82例健康志愿者在接受AV-101治疗后最常见的药物不良事件为咳嗽(n=7)和头痛(n=4),受试者均耐受性良好,未报告严重不良事件。在非人灵长类动物中给予AV-101吸入6个月,毒理学数据也表明AV-101长期安全性好[22]。2021年下半年开始已经启动治疗PAH的临床Ⅱb/Ⅲ期临床研究(IMPAHCT,NCT05036135及IMPAHCT-FUL研究,NCT05557942)[26-27]。该Ⅱb/Ⅲ期临床研究将入组WHO分级Ⅱ～Ⅳ期的PAH患者,预计纳入462例受试者,Ⅱb期研究部分将使用10、35、70 mg,每天2次,从而确定后续Ⅲ期临床剂量。Ⅱb期主要终点为安慰药校正后的PVR变化。Ⅲ期主要终点为治疗24周后安慰药校正的6MWD变化。预计2025年研究结果将完成并公布。研究者依据Ⅰ期临床研究及体外数据推测,患者伊马替尼肺暴露量在给予AV101 吸入35 mg,每天2次与口服伊马替尼400 mg相似。

AeramiTherapeutics公司开发的另一种吸入制剂为伊马替尼吸入用溶液AER-901,包含伊马替尼和已在欧洲成功上市的FOX®MOBILE智能雾化吸入装置。Fox是一种呼吸驱动的智能雾化器,通过控制流速和体积使 AER-901比粉末状更深地沉积在肺部和小气道中。2021年2月,杭州畅溪制药有限公司与Aerami Therapeutics公司签署中国 Aerami PAH药物装置联合使用许可协议,并在同年12月完成随机、双盲、安慰药对照、剂量递增1期临床试验(NCT04903730)。试验共纳入健康受试者83例,旨在评估健康成年志愿者单次和多次吸入AER-901的安全性、耐受性和药动学[28],结果表明AER-901可以提高药物吸收和剂量一致性,减少咳嗽等。由于Ⅰ期试验所得数据和结果的支持,Aerami Therapeutics公司在2023年2月宣布将扩大AER-901治疗PAH的开发项目。非常期待相应结果的公布以及后续临床研究的开展,为伊马替尼吸入制剂治疗PAH提供新的治疗方案。

4 结束语

PAH是一种目前无法治愈的疾病,可导致患者肺部血管变窄,阻塞或结构破坏。继而导致肺动脉压持续升高,心脏负荷增加,心肌乏力,最终患者因右心衰竭而危及性命。伊马替尼作为具有PDGF-Rs、c-KIT和 BCR-ABL 3个靶点的TKI,其口服制剂在其临床Ⅲ期试验中对PAH患者肺血流动学及运动耐力改善具有显著的统计学意义,尽管如此,由于存在严重的不良反应以致该项适应证未能获批。靶向肺部的DDS可通过吸入给药将伊马替尼直接递送至病灶,避免口服伊马替尼的肝脏一过性代谢,显著减少治疗所需药物剂量,减少系统暴露量,毒副作用小,具有十分重要的临床意义。药物在肺部沉积率是影响药物疗效的关键因素。肺部沉积率又受到药物粒子的性质(粒径、粒径分布、药物分散状态),载体,设备,外界环境等方面的影响。目前伊马替尼靶向肺部的Nano-DDS制剂已有临床前数据,其吸入制剂正在开展临床试验,以上都体现了伊马替尼靶向肺部DDS治疗PAH的可行性,相信在不久的将来,伊马替尼靶向肺部DDS将获批PAH适应证。

除伊马替尼外,有学者发现部分小分子TKI也具有改善PAH的作用。临床研究表明索拉非尼[29]和索拉替尼[30]对改善难治性PAH患者的症状和血流动力学指标均有良好效果,或是难治性PAH患者一种替代策略。另外,动物水平也发现如舒尼替尼[31]、帕纳替尼[32]、瑞戈非尼[33]、芦可替尼[34]、达克替尼[35]和埃克替尼[36]可改善PAH动物肺血管重塑,改善血流动力学水平。有趣的是,还有一些小分子TKI却发现可促进PAH进程,尤其是达沙替尼[37-38]。小分子酪氨酸激酶在PAH中的双刃剑作用可能与他们作用靶点不同有关[39]。未来希望随着小分子TKI治疗PAH研究的深入,除伊马替尼外,将会有更多的同类药品供患者选择。