新型抗肿瘤药的药物警戒体系概述

洪英子 胡骏

通信作者：胡骏，药学博士，高级工程师，目前担任上海市药品和医疗器械不良反应监测中心负责人。多年来致力于医药政策与行业分析及药物警戒等领域研究。在药品、器械和化妆品的政策法规、行政执法和认证检查领域有非常资深的从业背景和实践经验。担任中国药品监管研究会药品监管法规和政策专委会委员，《医疗器械蓝皮书》编委，《中国药房》、《中国食品药品监管》、《上海医药》等杂志的审稿专家。近年承担了部级、局级等行业发展、政策制定、行政监管等课题近20项，参与了多部药械化领域法律法规和部门规章等的立法和修法研究。

摘要：随着审评审批制度的优化，一大批新型抗肿瘤药通过附条件批准程序等“快速通道”拿到批准文件，压缩了上市前大样本量的安全性数据暴露，上市后药物警戒体系的建立能确保药物安全性信息得以不断的补充完善，风险管理持续的动态跟进，真正做到把患者的风险获益最优化。本文以文献综述的形式，介绍了国内外新型抗肿瘤药的药物警戒体系及工作现状，提出了针对品种特性需要关注的问题及未来展望。

关键词：抗肿瘤药 药物警戒 持有人 医疗机构 监管

中图分类号：R951文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0116—05

引用本文洪英子，胡骏．新型抗肿瘤药的药物警戒体系概述［J］．上海医药，2022，43（S2）：116—120．

Pharmacovigilance system in novel anti-tumor drugs

HONG Yingzi，HU Jun

（Shanghai Center for Adverse Drug and Medical Device Reaction Monitoring，Shanghai 200040，China）

ABSTRACT Due to the improvement of the review and approval procedure， a large number of novel anti-tumor drugs obtained the approval documents by "fast pass"， which is a conditional approval process. Lack of a large amount of exposed clinical safety data， post-marketing pharmacovigilance is aI vital system to ensure the sustained improvement of drug safety information，and dynamic approaches to the risk management. Patients can finally benefit from this benefit-risk life-cycle management. Using a method of literature review， this article introduces the working experience of pharmacovigilance system in novel anti-tumor drugs in EMA， in FDA as well as in China. Besides，some issues are raised according to the drug characteristics and the future prospects are put forward.

KEY WORDS anti-tumor drugs;pharmacovigilance;holder;healthcare;regulators

惡性肿瘤已成为威胁人类生命安全的主要疾病之一，据统计，每年全球因恶性肿瘤死亡的人数达900万左右。近年来，随着生物技术在医学领域的快速发展，人们在细胞分子领域对肿瘤发病机制的认识逐渐深入，涌现了一大批新型抗肿瘤药物获批上市（。为规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤治疗的合理用药水平，国家卫生健康委员会制订了《新型抗肿瘤药物的临床应用指导原则（2021年版）》，将新型抗肿瘤药物界定为分子异常特征的靶向药物和免疫检查点抑制剂（immunecheckpoint inhibitors，ICIs）。靶向药物包括小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物两类[（2]。ICIs主要包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂[3]。相比传统的化疗药物，新型抗肿瘤药物致细胞毒性的不良反应大大降低，但仍然可能因其作用机制而导致罕见的毒副作用发生。例如，靶向药物可能导致内脏大出血、心力衰竭、肺栓塞等致命的不良反应的发生，ICIs可能造成免疫系统紊乱而引起的自身免疫过激的表现，等等。《新型抗肿瘤药物的临床应用指导原则（2021年版）》指出，“抗肿瘤药物的相关性毒副作用发生率较高，也容易产生罕见的毒副作用，因此抗肿瘤药物不良反应报告尤为重要。”随着审评审批制度的改革，一大批新型抗肿瘤药通过附条件批准程序等“快速审批通道”拿到批准文件。通过上市后药物警戒体系的建立，能使药物安全性信息不断的补充完善，风险管理持续的动态跟进，真正做到把患者的风险获益最优化。

1国外对于新型抗肿瘤药物的风险管理思路

1.1欧盟的药物警戒体系

EMA对于新型抗肿瘤药物的风险管理主要通过风险管理计划（risk management plan，RMP）。RMP由三部分内容构成，分别是安全性说明对产品风险进行分析，上市后药物警戒计划，风险最小化措施。药物警戒计划制定的目的是进一步发现潜在的风险，并对关联性不明的风险进行分析。区别于药物警戒计划，风险最小化措施针对的是已识别的、或潜在的重要风险与用药的关联性较强的产品风险，并将该风险控制在最小程度的计划和手段。安全性说明的撰写基于药物警戒计划和风险最小化措施的内容。

作为药品审批以及评价内容的一部分，企业在进行药品上市申请时都必须递交RMP。EMA通过对RMP的审批，预先将药品上市前可能存在的风险降到最低，并且对药品上市后的风险进行管控，体现了欧盟对药品全生命周期的风险管理理念（6）。药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk AssessementCommittee，PRAC）会对提交的RMP进行评估。产品获得批准后的第5年须对RMP进行上市后第一次评估，并且在第8～9年进行再次评估4.7，以确保对上市后品种风险进行动态管控。

1.2美国的药物警戒体系

与欧盟不同，美国食品药品监督管理局（Food andDrug Administration，FDA）更关注针对已确认风险的应对方案。药品上市申请时，申请者必须针对重要的已确认风险提供相匹配的风险评价和减轻策略（riskevaluation and mitigation strategies，REMS）。同时，FDA 要求申请者在产品上市前的临床研究中建立安全性数据库，尽可能的收集安全性数据，以充分暴露产品的风险。对于少数具有特殊风险的产品，FDA会建议申请人制定对应的药物警戒计划（4）。是否需要申请者或持有人提交REMS，往往与药品暴露风险的多少及严重程度划等号。当然，不是所有新药申请都需要提交REMS，除却申请者主动提交REMS的情况外，经评估无法通过常规手段进行风险控制的新药才需要提交REMS。所有根据新药申请或生物制剂许可证申请批准的药品的REMS，会在REMS获批后18个月、第3年和第7年被评估[8]。根据评估结果，如果产品的风险已经被充分认知并且不再对患者的安全构成威胁，企业可能不再需要执行REMS。反之，如果某些产品在上市申请前未被要求REMS的，在批准上市后暴露出预期之外的严重风险的话，可能会被要求提交REMS。

2我国新型抗肿瘤药的药物警戒体系情况

2.1药品上市持有人的药物警戒体系

从2011年7月1日《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号，以下简称81号令）正式施行开始，我国的药品生产和经营企业已逐步建立并运行药品不良反应报告和监测制度。2017-2018年随着我国加入人用药品注册技术国际协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）及其管委会，并承诺在中国转化实施ICH的指导原则，一系列与药物警戒相关的法规层出不穷，对我国制药企业提出了更高的要求[9]。2018年7月发布的《药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》中明确了“持有人是药品安全的责任主体”。2019年新修订的《中华人民共和国药品管理法》中提出国家建立药物警戒制度，并对药品上市许可持有人（简称“持有人”）实施药物警戒提出了要求。2021年12月1日，我国的《药物警戒质量管理规范》（Good Pharmacovigilance Practice，GVP）正式施行，要求持有人和申办者应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。持有人根据法规要求，从机构人员与资源、质量管理与文件记录、监测与报告、风险识别与评估、风险控制等五大块内容进行逐一梳理，升级原有的体系制度和工作机制。

新型抗肿瘤药相对于传统抗癌药，靶点明确、作用机制清晰，临床试验申办者可以通过体外研究初步判断药品的有效性，通过附条件批准程序、优先审评审批程序等“快速通道”拿到批准文件，不再需要像常规药品那样，累积上千样本的临床研究数据去验证有效性。然而，药品安全性的问题必须通过足够大的样本量才能暴露[10]，因此，上市后风险管理体系的行之有效是新型抗肿瘤药安全性保证的关键。GVP要求对于创新药、改良型新药、省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的品種，持有人应当根据品种安全性特征加强药品上市后监测，在上市早期通过在药品说明书、包装、标签中进行标识等药物警戒活动，强化医疗机构、药品生产企业、药品经营企业和患者对疑似药品不良反应信息的报告意识。不难发现，上市后安全性研究、药品说明书、药物警戒计划都是持有人建立上市后药物警戒体系，并且对药品进行全生命周期风险管理的重要手段。

2.1.1药品上市后安全性研究（post-authorisation safety study，PASS）

PASS是为保障临床用药安全而进行的对药品上市后安全隐患识别与评估过程，是药物警戒中重要的一环。2020年发布的《药品注册管理办法》明确了药品批准上市后，持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究，根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书和标签。目前，在缺少与PASS配套的技术指南的情况下，大部分持有人借鉴国外经验，根据企业抗癌药的安全性特征，同时结合81号令中对于药品重点监测工作开展的建议，制定品种的上市后安全性研究计划，确定研究报告涵盖的内容[12]。

2.1.2药品说明书

药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，也是药品风险控制的重要工具。说明书中涵盖了药品核心数据或核心安全信息，同时也为对比同类药品临床数据和非临床数据提供了重要参考依据[10]。我国说明书中涉及安全性相关的内容一般包括警示语、不良反应、禁忌和注意事项。说明书黑框警告，如苹果酸舒尼替尼胶囊的肝毒性。

目前，我国药品说明书相关的法律法规包括《药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《进口药品管理办法》《药品注册管理办法》《药品说明书和标签管理规定》等。此外，2022年4月CDE发布的《抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则》对于抗肿瘤药物的说明书安全性信息描述进行了规范3]。说明书不良反应部分除了描述药品本身通过关键研究、其他研究和上市后研究获得的不良反应，还会关注同靶点相同、免疫机制类似、药理活性或结构类似产品的不良反应。此外，禁忌、注意事项和需要特别关注的安全性问题等部分，会根据企业对自己的药品和同类产品的安全性评估，向医生、护士和患者进行提示，例如免疫毒性。

2.1.3药物警戒计划

药物警戒计划书作为药品上市后风险管理计划的一部分，是描述上市后药品安全性特征以及如何管理药品安全风险的书面文件。CDE肿瘤适应证小组认为，药物警戒活动的目的是在药物上市后进一步描述和量化风险特征、确认或消除潜在风险、识别新的风险、收集缺失信息领域的信息以及评估风险最小化行动的有效性。我国要求在新药上市申请前提交风险管理计划，由于上市前研究并不能穷尽所有风险，或者在某些风险上存有疑问或不确定性，就需要提出上市后药物警戒计划。申请人通过药物警戒计划对产品的风险进行持续的观察和分析，从而不断调整风险最小化措施。进行免疫肿瘤治疗的创新药大多存在重要风险药品的固有特征，如药物的免疫原性引起一定比例的患者产生中和性抗体，药物警戒计划通过对新型抗肿瘤药品上市后临床数据的收集、分析和评估，可以始终保证药品获益与风险相比溢出的部分具有临床价值。

2.2医疗机构的药物警戒工作现状

自81号令实施以来，医疗机构一直是我国药品不良反应报告和数据收集的主体。新修订的《药品管理法》第八十一条明确了医疗机构对疑似药品不良反应监测与报告的职责；第一百三十四条明确了医疗机构未按照规定报告疑似药品不良反应等情况的法律责任4。GVP第三十三条、第三十九条、第八十八条以及第九十三条对医疗机构收集和报告疑似药品不良反应、加强监测、药品使用限制和召回以及风险沟通等均提出了相关要求[15]。

目前，医疗机构开展药物警戒工作主要集中在个例药品不良反应以及用药错误报告方面。大部分医疗机构都设立了药品不良反应报告联络员，主要由医院药师担任不良反应上报工作，通过国家药品不良反應监测系统对不良反应个例报告进行自发呈报。对于其他与用药有关的风险来源，如药品质量缺陷、滥用、误用、疗效缺乏等，医疗机构通过国家卫生健康委员会合理用药国际网络中国中心组临床安全用药监测网，对用药风险来源，特别是用药错误进行报告[16]。

随着大量新型抗肿瘤药物的获批上市，针对临床用药的安全性出台了一系列的专家共识和指导原则，如《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》专门对治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗药物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）常见的不良反应提出了临床识别、干预治疗的指导意见（]；《抗血管生成药物临床不良反应处理手册》对于伴有不同类型合并症的患者、老年患者使用靶向抑制剂发生不良反应的临床处理提出了建议[18]。免疫检查点抑制剂（PD-1／PD-L1、CTLA-4）如纳武利尤单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗等，针对临床使用不断拓展适应证的情况，国内外也发布了一系列的专家共识和技术指导原则，如《免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识》《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价指导原则（征求意见稿）》等等。

2022年7月，国家卫健委医政医管局发文《关于进一步加强用药安全管理提升合理用药水平的通知》（国卫医函〔2022〕122号）提出要进一步加强用药安全管理，应对药品不良反应，加强监测报告和分析，提高合理用药水平。

2.3药物警戒监管模式的转型

随着2017年国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，中国对标ICH指导原则等一系列的变革，对新型抗肿瘤药的监管转型也势在必行。药物警戒已经不仅仅是收集和报告不良反应，而是要进行更高层次的药品安全管理活动。监管的重心也从传统的不良反应监测和报告，向着企业是否建立并实施有效的风险管理体系转移。药物警戒检查作为GxP检查的一员，被纳入省级药品监督管理部门的年度工作计划中。

从新修订的《药品管理法》实施起，一系列配套法规的出台，为药物警戒监管模式的转变提供了法规依据。《国家药监局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号）要求，省级药品监督管理部门要高度重视持有人直接报告不良反应工作，制定年度监督检查计划，将监督检查纳入日常监管工作，并严厉查处持有人不履行直接报告责任的行为9]。《药品检查管理办法（试行）》和《药物警戒检查导原则》为省级及以上药品监管部门对持有人开展及其委托开展的药物警戒活动进行检查工作进行了规定。此外，《药物警戒检查导原则》根据药品的特性，将创新药和批准上市时有附加安全性条件的药品作为常规检查重点考虑的品种[20]。《药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》中，对于药品持有人或者其他单位未遵守药物警戒质量管理规范的情况提供了处罚依据[21]。

3需要思考的问题

一般而言，新型抗肿瘤药品持有人或申办者大多对欧美药物警戒体系和法规文件非常熟悉，对于上市后的风险管理较重视，如一些跨国企业、具有外资背景的企业、企业主要负责人具有海外药物研发经验的情况。目前，中国对标ICH指导原则的同时，也在根据国情建立适应中国的药物警戒制度，创新药持有人需要时时跟进我国最新的药物警戒法规和规范文件，不断完善企业的体系文件制度，明晰药物警戒负责人的职责范围，以确保药物警戒体系在满足中国法律法规和规范文件的要求下有效运行和持续改进[22]。

医疗机构是我国药品不良反应报告的主要来源，由于部分医疗机构的工作人员对于药物警戒的范畴、责任主体、自身担负责任等认知模糊，日常监测、报告工作可能存在漏报、迟报、误报或报告质量不佳的情况，距形成完善的报告和管理体系，系统地监测、分析、识别并防范相关不良事件的再发生还有一段距离。

随着癌症治疗方案正趋向于个性化定制，根据患者的不同情况选择多种疗法（如放疗、化疗、靶向治疗／免疫治疗、辅助治疗等）相结合的方式进行治疗，由于分子靶向药物可能具有多种个体药物遗传学反应，这可能加剧了药物相互作用的潜在的风险。这些都为持有人、医疗机构进行不良反应关联性判定增加了干扰因素，同时也为监管药物安全性增加了不确定因素[23]。

4未来展望

国家药监局指出，做好药物警戒工作，重点是坚持“一体两翼”的监测格局。所谓“一体两翼”，一体是指药品不良反应监测机构，两翼指的是医疗机构和药品上市许可持有人。医疗机构和药品上市许可持有人承担了不良反应报告的主要任务，其中医疗机构作为药品的主要使用场所，可以第一时间发现药品不良反应，药品上市许可持有人是药品安全的责任主体，掌握药品从审评到上市的相关信息，对药品安全了解更为全面。医疗机构和药品上市许可持有人在不良反应报告上优势互补，彰显了我国药品不良反应监测的工作特色。

在新型肿瘤药的药物警戒工作中，改变推进报告和管理制度的完善，规范临床新型抗肿瘤药物的使用，显得尤为重要。《医疗机构药物警戒体系建设专家共识》提出，药物警戒质量管理应纳入医疗机构的医疗质量控制管理工作范畴，建议有条件的医疗机构设置药物警戒负责人，并建议考虑将药物警戒质控情况纳入医疗机构科室绩效考核指标，进行定期考核评估与管理。

使用近几年非常热门的真实世界数据（real worlddata，RWD）分析来加速数据流和大数据收集，如来自社交媒体、电子健康记录、保险索赔的数据。对接不同大型数据库的不良反应数据，挖掘药物-事件关联强度，从而发现药物安全信号。随着信息技术的飞跃，人工智能在处理不良事件报告和获取真实世界数据上也已经体现出一定的优势，如可以减少编码和标记不良事件报告的总体成和时间，提高文本处理、数据获取等工作的效率等[23]。

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（收稿日期：2022-09-06）