肿瘤免疫治疗的难点与困惑

梁晓华，复旦大学附属华山医院肿瘤科主任，中国医药教育协会肿瘤转移专委会主任委员，中华医学会上海分会肿瘤内科副主任委员，上海市抗癌协会脑转移瘤专委会主任委员，上海市抗癌协会肿瘤生物治疗、淋巴瘤、疑难肿瘤、恶性黑色素瘤、肿瘤药物临床研究专委会副主任委员，中国临床肿瘤学会血管靶向专家委员会委员、肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员。

摘要：以免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD—1）／程序性死亡配体1（PD—L1）为代表的药物开启了癌症治疗的新时代，但如何进一步提高其有效性和安全性仍待进一步研究。

关键词：免疫治疗 肿瘤

中图分类号：R730.51文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0034—07引用本文梁晓华．肿瘤免疫治疗的难点与困惑［J］．上海医药，2022，43（S2）：34—40．

Immunotherapy of human cancer： difficulties and perplexities

LIANG Xiaohua

（Department of Oncology，HuashanHospital，FudanUniversity，Shanghai 200040，China）

ABSTRACT The immune checkpoint inhibitor programmed death-1（PD-1）/programmed death ligand-1（PD-L1）has represented a new era of cancer treatment， but how to further improve its efficacy and safety remains to be further studied.

KEY WORDS immunotherapy;cancer

William B．Coley在19世紀末最早尝试利用免疫系统治疗恶性肿瘤。他是一位骨科医生，在为骨肉瘤患者做手术的过程中，注意到一些术后伤口感染严重的患者，其未切除的肿瘤会自发消退。从1891年开始，Coley给1000多位患者注射了化脓性链球菌和黏质沙雷菌等活菌和灭菌的混合物，希望能引起脓毒症，并产生强大的免疫和抗肿瘤反应。这种细菌混合物被称为“Coley毒素”，这是第一个有记录的通过积极的免疫干预治疗癌症的方法。Coley在包括肉瘤、淋巴瘤和睾丸癌等在内的多种恶性肿瘤治疗中使患者获得了持久的完全缓解。然而，由于缺乏对已知的Coley毒素作用机制的认识，以及故意用致病菌感染癌症患者所存在的风险，肿瘤学家在20世纪早期放弃了用Coley毒素治疗恶性肿瘤。时至今日，肿瘤免疫学领域已经取得了长足进步，并且深深改变了肿瘤患者的治疗。Coley则被称为肿瘤免疫疗法之父。

在研究Coley毒素作用机制的过程中，发现了一些与败血症相关的关键介质，这些介质组成了一个细胞因子家族，包括白细胞介素、干扰素和趋化因子。研究人员和临床肿瘤学家将这些细胞因子用于癌症治疗，并且取得了一定的成功，如在转移性肾细胞癌中使用大剂量的白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）可以诱导临床缓解[2]，在II期和IV期黑色素瘤中使用干扰素也有部分疗效（3]。但是这些细胞因子治疗的疗效通常很微小且不可预测，而不良反应则比较明显。因此仅有一小部分特别筛选的患者可能获益。

最近20多年对免疫监视过程有了更好的理解，特别是发现了T细胞免疫检查点，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4， CTLA-4）和程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）／程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1），得以通过先天免疫细胞来消灭癌细胞，推动了肿瘤免疫学的进步，从此肿瘤治疗进入了免疫治疗时代。James Allison和TasukuHonjo博士分别因发现了CTLA-4和PD-1而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

与此同时，细胞免疫治疗的研究和临床应用也一直在艰难探索中。Ralph Steinman于1973年发现树突状细胞（dendritic cells，DC）。作为目前发现的功能最强的抗原提呈细胞，DC能够诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）生成。应用肿瘤相关抗原或抗原多肽体外冲击致敏DC，回输或免疫接种于荷瘤宿主，可诱发特异性CTL的抗肿瘤免疫反应。Steinman因此于2011年获得诺贝尔生理学或医学奖。围绕DC-细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）以及自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）输注治疗肿瘤也做了大量临床研究。但是因为临床疗效不确切，适用人群不明确，这些细胞治疗尚未能成为主流疗法。嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR- T）疗法是一种精准的治疗肿瘤的新型靶向细胞免疫疗法，最先在CD19阳性急性淋巴细胞白血病治疗中取得成功，近几年针对CAR-T细胞治疗实体瘤也展开了大量研究工作，并取得了一定进展。

本文侧重讨论免疫检查点抑制剂（immunecheckpoint inhibitors，ICIs）治疗的难点和在临床应用中的困惑。

1 ICIs治疗的难点

免疫检查点是控制免疫反应激活或抑制的免疫细胞表面受体。免疫系统的激活，一方面可以控制肿瘤，但另一方面又会引起自身免疫性疾病。一些ICIs，如CTLA-4和PD-1单克隆抗体的发现和发展，通过上调免疫激活，在免疫周期的不同阶段产生显著的抗肿瘤反应]。

目前，ICIs已经广泛应用于多种癌症治疗中，包括恶性黑色素瘤、肺癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌、淋巴瘤、尿路上皮癌等。主要的ICIs包括CTLA-4单克隆抗体和PD-1／PD-L1单克隆抗体，其中，国内外已经有多款PD-1／PD-L1抗体上市。不同的免疫检查点的潜力并不相等。例如，激动剂OX40抗体具有轻微的临床活性，但CD28抗体即使在非常低的治疗剂量下也会导致严重的细胞因子综合征，并且已有接受治疗的健康志愿者因此而入住重症监护病房[5]。因此，寻找ICIs疗法的正确组合来诱导最佳的免疫激活能力仍然是临床研究的一个活跃领域。

1.1 ICIs的单药疗效有限

针对PD-1／PD-L1轴的ICIs已经改变了晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的一线治疗。对于PD-L1表达≥50％的患者，单药帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）是目前的标准治疗，当PD-L1表达低于50％时，可以单独或联合化疗。阿特利珠单抗（PD-L1抑制剂）也已被批准与化疗和贝伐珠单抗（抗血管生成药物）联合用于一线NSCLC的治疗，无论PD-L1表达如何。与以铂类为基础的化疗相比，一线PD-1／PD-L1抑制剂与抗CTLA-4抗体的组合也被证明可以提高晚期NSCLC的生存率，特别是在具有高肿瘤突变负荷的患者中。伊匹单抗（一种抗CTLA-4单抗）和纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）已被美国FDA批准用于治疗PD-L1表达≥1％的NSCLC患者。

Keynote-042研究纳入PD-L1肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）≥1％的先前未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，随机分配接受帕博利珠或者含铂化疗，TPS≥50％的患者中位总体生存（overall survival， OS）分别为20.0个月和12.2个月；TPS≥20％的患者中位OS分别为17.7个月和13.0个月；TPS≥1％的患者中位OS分别为16.7个月和12.1个月。TPS≥50％、TPS≥20％、TPS≥1％的3个亚组中帕博利珠单抗组vs化疗组的中位无进展生存（progression-free survival，PFS）分别为7.1个月vs6.4个月、6.2个月vs6.6个月和5.4个月vs6.5个月，缓解率分别为39％vs 32％、33％vs 29％和27％vs27％[6]。总体趋势来看，随着PD-L1表达的降低，ICIs的疗效逐渐下降。

抗PD-（L）1单抗单独用药时，针对细分患者群，如PD-L1阳性、肿瘤突变负荷高、微卫星不稳定性高等，疗效较好，但是在大多数不加区分的实体瘤中的有效率较低。

一项系统性分析研究发现，在PD-L1表达≥50％的NSCLC中，与以铂类为基础的化疗相比，ICIs单药可能改善OS[风险比（hazard ratio，HR）0.68，95％置信区间（confidence interval，CI）0.60～0.76，纳入6项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），2111名受试者，中等确定性证据）。ICIs单剂也可能改善PFS（HR0.68，95％CI 0.52～0.88，纳入5项RCT，1886名受试者，低确定性证据）和客观缓解率（objective response rate，ORR）[相对危险度（relative risk，RR）1.40，95％CI 1.12～1.75，4项RCT，1672名受试者，低确定性证据]。

有研究者分析了截至2019年7月关于国外6种抗PD-（L）1单抗单药治疗的前瞻性临床试验，来自针对26种癌症的160项试验的22165例患者的总体平均ORR只有20.21％，抗PD-（L）1单抗单药治疗的ORR因肿瘤类型而显著不同，最高的抗癌活性出现在致癌物质诱导的肿瘤或由病毒感染驱动的恶性肿瘤，如经典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）、纤维增生性黑色素瘤和病毒诱导的皮肤默克尔细胞癌。ORR第二高的肿瘤群组是免疫原性较高的肿瘤，如黑色素瘤、肺癌、肝癌和肾癌。另外一些肿瘤，如前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌只有有限的T细胞浸润，PD-（L）1单抗单药治疗这些肿瘤的ORR相对较低[8]。

1.2 ICIs的最佳联合方案

研究发现，免疫治疗与化疗联合应用在肿瘤治疗中有协同效应，一些标准剂量和标准方案的化疗药物可以通过加强免疫反应增强免疫治疗疗效。化疗促进抗肿瘤免疫反应的主要途径有二：一是化疗药物诱导免疫原性细胞死亡，并进而激活特异性针对肿瘤的适应性免疫反应；二是化疗药物通过一些辅助或者尚未完全明确的作用机制，作用于肿瘤微环境中的恶性和正常宿主细胞，进而激活抗肿瘤免疫反应。如何提高已在临床实践中建立起来的联合疗法的疗效正变得越来越具有挑战性。

KEYNOTE-062研究显示，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于晚期胃癌或胃食管接合部癌的一线治疗，虽未观察到PFS或OS的改善，但免疫治疗联合化疗用于晚期胃癌一线治疗的希望并未就此破灭。ATTRACTION-4研究第一部分的疗效分析显示：纳武利尤单抗＋SOX组和纳武利尤单抗＋CapeOX组均取得较高ORR和较长的缓解持续时间，且无论PD-L1表达均可以从联合方案中获益[10]。CheckMate 649研究入组了既往未接受過系统治疗的不可手术的晚期或转移性胃癌或胃食管接合部癌，对PD-L1水平不做限定。纳武利尤单抗＋化疗与单纯化疗组的OS分别为13.1个月和11.1个月。在PD-L1综合阳性评分（combined positive score， CPS）≥5的病例中，纳武利尤单抗＋化疗与单纯化疗组OS的HR为0.71（P＜0.0001），PFS的HR为0.68（P＜0.0001）。由此确立了纳武利尤单抗＋化疗在不可手术的晚期或转移性胃癌或胃食管接合部癌中的一线治疗地位。

在转移性黑色素瘤中，联合CTLA-4和PD-1阻断剂的5年总生存率达到了前所未有的50％以上「2]。在转移性肾细胞癌的意向治疗人群中，相同组合的3年总生存率超过60％[13-4]。在正在进行的早期临床试验中，很少有新的组合达到与这些新的治疗标准相媲美的疗效水平。当然还需要改进的是它们的安全性。

在黑色素瘤治疗中，批准的联合ICIs诱导和方案劑量（伊匹单抗3mg／kg和纳武利尤单抗1mg／kg每3周）的3～4级毒性达到59％[15]。CheckMate 511的初步结果显示，调整剂量（伊匹单抗1mg／kg，纳武利尤单抗3mg／kg，每3周1次）后，毒性显著改善，但疗效未受影响[16]。鉴于免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAEs）有时与死亡和重大的终身疾病有关（例如，新发的胰岛素依赖型糖尿病、持续性垂体功能障碍或免疫相关炎性关节病），迫切需要一些预测因子和新策略来降低这些毒性。

对于ICIs原发耐药或者继发耐药的患者，需要寻找新的治疗方法。早期研究表明，暴露于ICIs可能会影响疾病进展后接受的标准治疗的疗效。例如，ICIs治疗失败后，偶尔可以见到对化疗特别高的疗效[17-18]。这些观察结果可能继发于免疫治疗已经消除了最初由肿瘤细胞或其他免疫细胞施加的抑制，然后是细胞毒性化疗介导杀死肿瘤细胞。另一方面，无进展生存期和与暴露于靶向治疗相关的不良事件（如黑色素瘤中的BRAF抑制剂）可能会受到一线使用ICIs的不利影响19。

1.3同类ICls之间的比较

目前多种PD-（L）1单抗获批用于多种适应证，而且不同的PD-（L）1单抗还可能有相同的适应证，但是这些不同的PD-（L）1单抗之间并没有进行过高质量的头对头的对照研究，因此，这些具有相同适应证的药物如何选择就成了医生和患者共同面临的难题。

CTONG1901是全球首个直接对比PD-1单抗治疗NSCLC的II期临床研究，主要研究终点是ORR，结果显示，信迪利单抗组与帕博利珠单抗组分别为52.9％与32.4％，中位PFS分别为8.0个月和7.5个月，中位OS分别为未达到和17.5个月。亚组分析显示，单药治疗与联合化疗组之间没有显著差异。

基于12项II期研究9236例转移性NSCLC患者的网状meta分析显示，化疗联合帕博利珠单抗或者阿特珠单抗要比单独化疗或者其他任何ICIs药物联合或者单独使用的有效率更高，尤其是非鳞NSCLC[20]。

1.4 ICIs的双特异性抗体

尽管免疫疗法在癌症患者中显示出了显著和长期的疗效，但由于有效率低和继发耐药等局限性和挑战，其在整体人群中的临床获益仍然较低[21-22]。与单药相比，联合治疗似乎有更好的疗效，但也更有可能诱导自身免疫样毒性，如增加的irAE[23]。

随着蛋白质工程技术的发展，以单一分子靶向多种抗原的多种双特异性抗体（bispecific antibodies，BsAbs）得以产生。基于BsAbs的免疫疗法可能有提高临床疗效和安全性的潜力。因此，对BsAbs发展的兴趣大大增加，临床和临床前阶段有各种类型的BsAbs[24]。由于BsAbs可以直接针对免疫细胞或肿瘤上的两种不同抗原（肿瘤相关抗原）；与单抗相比，BsAbs具有协同抑制两种不同抗原或增加细胞毒活性的优势。

最成熟的BsAbs是同时结合PD-（L）1和其他免疫抑制分子，如CTLA-4、LAG-3、Tim-3、TIGIT、TGF-β和CD73。这种类型的BsAbs被设计为：①通过阻断多个共抑制受体或改变免疫抑制的肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）来最大化T细胞的抗肿瘤活性；②减少两种不同ICIs联合使用时偶尔观察到的irAE。双免疫检查点（immune checkpoint，IC）阻断的BsAbs在临床前研究中显示了优于联合治疗的活性。例如，MEDI5752（PD-1xCTLA-4）是一种单价BsAbs，可抑制 PD-1和CTLA-4，降低Fc段功能，旨在阻断CTLA-4介导的对PD-1T细胞的抑制。与靶标结合后，MEDI5752迅速内化，导致PD-1随后降解，在单克隆抗体中没有观察到这种现象[25-26]。PD-（L）1靶向LAG-3、Tim-3和TIGIT的BsAbs也在积极开发中，临床前研究显示其与联合用药相比疗效更好[27]。

ICIs与TME调节剂如转化生长因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β）和CD73的结合，也是药物研发的一个方向。M7824（PD-L1xTGF-β，Bintrafusp Alfa）是一种双功能融合蛋白，作为TGF-β“陷阱”对所有3种TGF-β亚型起作用。由于TGF-β信号相关基因的上调与转移性黑色素瘤抗PD-1耐药有关，M7824在临床前研究中表现出更好的疗效[28]。CD73通过A2A受体催化AMP分解为腺苷并抑制免疫激活（29]。因此，PD-（L）1阻断可能与抑制CD73等一系列核苷酸酶调控的嘌呤能信号通路相结合。

目前已有2种FDA批准的BsAbs（blinatumomab 和 catumaxomab）以及国内刚刚获批的卡度尼利单抗（PD-1xCTLA-4双抗），但大多数BsAbs都处于临床前和早期临床阶段。BsAbs要想在临床中取得成功，就必须克服目前免疫治疗的局限性，提供更好的疗效和安全性。安全性问题如细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和神经毒性，以及在实体肿瘤中的低效性，仍然是关键的挑战。

双免疫调节剂通过同时调节两种不同的免疫调节通路的活动而表现出协同效应。这些BsAbs以ICIs为主，靶向PD-1／PD-L1通路和其他免疫抑制靶点，如LAG-3、Tim-3、TGF-β和嘌呤能通路。由于PD-1／PD-L1阻断的临床成功，ICIs引起了广泛关注。因此，多种双免疫刺激剂的开发有望增加。然而，由于强烈的免疫激活，需要监测毒性的风险。未来的临床试验将提高我们对BsAbs的潜力和安全性的认识。

1.5肿瘤微环境对ICIs疗效的影响

免疫细胞浸润肿瘤微环境与ICIs治疗产生的强烈免疫反应相关，甚至比微卫星不稳定性的相关性更好。除了存在肿瘤浸润淋巴细胞外，其他特征如抗PD-L1在肿瘤相关免疫细胞上的表达、基因组不稳定性和预先存在的抗肿瘤免疫反应被描述为“热”肿瘤的特征，这些特征与ICIs的良好疗效有关。将“冷”肿瘤转化为對ICIs反应的“热”肿瘤是一个活跃的研究领域。

放疗和化疗联合ICIs能增加肿瘤的抗原性和启动潜能，可将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。电离辐射诱导的免疫原性细胞死亡和抗原释放可能会使肿瘤细胞变成原位疫苗30]。这种方法的结果不仅是局部肿瘤的控制，而且可能通过远隔效应对远处肿瘤部位起作用3。此外，化疗可诱导突变，导致新表位的产生，从而增加肿瘤的抗原性（2]。在瘤床局部注射溶瘤病毒也已证实有益。这些原生或基因改造的病毒有选择地感染并在肿瘤细胞内复制，最终导致肿瘤细胞裂解和抗原释放33]。同样，这个过程导致了免疫系统的局部启动，局部和系统都有反应。当这些疗法与ICIs联合使用时，效果更明显[4]。

“冷”肿瘤还强烈表达间充质和胶原屏障分子，阻止肿瘤浸润淋巴细胞迁移到瘤床[35-36]，抑制在间充质屏障形成中起关键作用的TGF-β，联合ICIs时，在小鼠模型中产生强烈的抗肿瘤反应[37]。

PI3K／AKT通路、糖原合成酶激酶3α／β以及Mnk1和Mnk2在肿瘤中经常被异常激活。这些致癌激酶的抑制剂可以将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的微环境[38]。肿瘤微环境支持不适当的代谢重编程，对T细胞功能产生负面影响，导致抗肿瘤免疫应答减弱[39-40]。同时针对肿瘤和T细胞代谢可以在不适宜的微环境中增强免疫力，显著提高免疫疗法的成功率。肿瘤微环境中的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）具有显著的预后和预测意义，其功能不仅受到免疫检查点的限制，而且受到越来越多的“代谢检查点”的限制[＃1]。

ICIs可能直接塑造肿瘤微环境中的代谢景观，从而影响效应T细胞的功能。一方面，CTLA-4和PD-1结合各自的配体，通过抑制糖酵解作用，破坏代谢性TIL细胞表型，从而减少细胞因子分泌，导致效应T细胞表型耗竭。另一方面，ICIs对癌细胞的代谢重编程也有相反的作用。PD-L1的结合直接上调癌细胞的糖酵解，从而促进肿瘤的生长和转移[42]。已经有多种治疗策略来解决这种不平衡。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂雷帕霉素影响PI3K／AKT／ mTOR通路，联合ICIs可增强细胞毒性和记忆T细胞功能

（43-4]。二甲双胍以线粒体呼吸复合体I为靶点，并激活AMPK信号转导通路，这是T细胞调节和代谢功能的关键通路。在一组接受二甲双胍联合ICIs治疗的转移性黑色素瘤患者中，观察到有利的治疗相关结果（ORR、疾病控制率、中位PFS和中位OS）[45]。这些发现有待更大规模的随机研究进一步验证。

氨基酸分解代谢产物如L-精氨酸、色氨酸（tryptophan，Trp）和谷氨酰胺在肿瘤进展和免疫中起着重要作用4]。因此，靶向这些氨基酸及其代谢途径在癌症治疗中成为开发新型治疗药物的一个有前景的策略。Trp-Kyn-AhR代谢途径中的分解代谢IDO1酶成为一个有趣的治疗靶点。但是一项关于IDO1选择性抑制剂epacadostat联合帕博利珠单抗治疗转移性黑色素瘤的III期研究显示epacadostat组和安慰剂组之间没有差异（7]。尽管IDOI抑制存在不确定性，但充分的临床前证据支持继续开发Trp-Kyn-AhR通路抑制剂来增强ICIs的疗效。

癌症免疫治疗的未来可能依赖于检查点抑制剂的联合治疗，但不是与其他新颖的检查点抑制剂，而是个性化的癌症疫苗和针对肿瘤微环境、肿瘤糖基化等的新型靶向治疗。这些领域的进展将使目前广泛的“霰弹枪”方法（即让所有患者暴露在已批准适应证范围内的ICIs）转向针对每种癌症并具有独特匹配因素的量身定制的治疗。

2 ICIs治疗的困惑

PD-1／PD-L1阻断治疗将是未来几年主要的癌症免疫治疗方法，但对这一信号通路仍有很多需要了解的地方，这些有待解决的关键问题包括：

1）如何选择PD-1／PD-L1阳性的患者群体？这些患者的特点是什么，应该采用什么有效的临床检测方法？

2）TME中肿瘤浸润CD8T细胞的丰度如何增加？特别是CD8＇T细胞识别肿瘤反应性的瘤内T细胞受体（TCR）抗原决定簇，而不是不能杀死肿瘤细胞的旁观者CD8 TIL。

3）PD-1调控CTLs和Tregs的机制是什么？PD-L1作用于TME中的肿瘤细胞和APC细胞的机制是什么？我们能根据这一机制找到更有效的抑制剂吗？

4）对于PD-1／PD-L1阴性的患者，我们有没有好的治疗方法？随着对个人基因组信息的深入了解，个性化标志物单独指导抗PD-1／PD-L1治疗或与其他靶点一起将是实现这类患者治疗效果的关键，需要进行更多的工作来明确这些关键问题。

综上，PD-1／PD-L1阻断抗肿瘤免疫治疗类似于冰山一角，开启了癌症治疗的新时代，安全性和有效性有待进一步研究。

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（收稿日期：2022-08-29）