窄治疗指数药物对新型抗肿瘤药物安全使用的提示

陈志东，副主任药师。长期从事抗菌药物临床应用监测和药品不良反应监测等工作。现任中国卫生信息学会健康医疗大数据医疗质量管理与监督专业委员会委员、上海医药行业协会标准化技术专业委员会委员和《上海医药》杂志编委。以第一作者发表学术论文48篇，担任《上海医药》杂志2020年增刊2《窄治疗指数药物文献汇编》执行主编，参编国家卫生健康委员会《中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告》（2018、2019、2020、2021年）。

摘要：我国将小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物称为新型抗肿瘤药物，这类药物同样具有安全性差的特点，有些已被列为窄治疗指数药物。本文探讨窄治疗指数药物对新型抗肿瘤药物安全使用的提示。

关键词：窄治疗指数药物 新型抗肿瘤药物 安全使用

中图分类号：R969.3；R979.1文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0092—07

引用本文陈志东．窄治疗指数药物对新型抗肿瘤药物安全使用的提示［J］．上海医药，2022，43（S2）：92—98．

Warnings of narrow therapeutic index drugs for safe use of novel antineoplastic drugs

CHEN Zhidong

（Department of Pharmacy，The Sixth People's Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200233，China）

ABSTRACT In China，small-molecule targeted drugs and large-molecule monoclonal antibodies are all called novel antineoplastic drugs，which have the characteristics of poor safety，and some have been listed as narrow therapeutic index drugs. This article discusses the warnings of narrow therapeutic index drugs for safe use of novel antineoplastic drugs.

KEY WORDS narrow therapeutic index drugs;novel antineoplastic drugs;safe use

美国FDA将窄治疗指数药物（narrow therapeutic index drugs，NTIDs）定义为用药剂量或血药浓度出现微小的差异就可能导致严重治疗失败和／或严重不良反应（危及生命或持续的严重伤残）的药物（。抗肿瘤药物由于毒性大、安全性差，大多被列为NTIDs2，而我国所称的新型抗肿瘤药物（novel antineoplastic drugs， NADs），即小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物，都属于分子靶向药物，在我国上市时间短、用药经验少，已被我国《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》列为限制使用级抗肿瘤药物4]。尽管NADs有别于传统的细胞毒性药物，但多重用药、多重不良反应、安全性差仍是NADs治疗中的突出共性问题。统计资料显示，肿瘤靶向治疗能明显增加严重不良反应和致死风险5]。我国一项研究也显示，靶向药物在治疗癌症92患者时，不良反应发生率高达61.0％，其中严重不良反应发生率占37.9％，而且68.6％的不良反应持续时间超过1个月。目前，NADs的安全性问题已引起多方共同关注。我国从2018年起已连续4年发布、更新《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，WHO已将“用药安全”和“避免用药伤害”作为2022年世界患者安全日的主题和口号（7）。本文结合NTIDs的特点来探讨NADs的安全使用，供临床参考。

1 NTIDs与NADs

与FDA对NTIDs的定义有所不同，2020年版《中国药典》认为，应从临床角度考虑，根据具体情况决定一种活性物质是否为NTIDs[8]。由于NTIDs的安全性问题“与生俱来”，事关肿瘤患者的用药安全和生活质量，因此关注NTIDs的安全性问题尤为必要。2020年12月，《上海医药》杂志就组织国内30多位专家编辑出版了《窄治疗指数药物文献汇编》，以此来呼吁关注NTIDs的安全使用，并且整理了《部分窄治疗指数药物目录》，包括多西他赛和奥沙利铂等24个NTIDs（表1）[9]。目前，加拿大DrugBank数据库已将阿卡替尼（acalabrutinib）、阿来替尼（alectinib）、阿西替尼（axitinib）等26个替尼和阿仑单抗（alemtuzumab），阿特珠单抗（atezolizumab）、阿维单抗（avelumab）等23个单抗，索拉非尼（sorafenib）、达拉非尼（dabrafenib）、瑞戈非尼（regorafenib）、维罗非尼（vemurafenib）、奥拉帕利（olaparib）、尼拉帕利（niraparib）、卢卡帕利（rucaparib）、他拉唑帕利（talazoparib）、卡非佐米（carfilzomib）、硼替佐米（bortezomib）、伊沙佐米（ixazomib）、泊马度胺（pomalidomide）、依维莫司（everolimus）等NADs列为NTIDs，今后应该会有更多的NADs被列入NTIDs目录。

2 NADs安全使用提示

2.1个体化选用NADs

用药不当（inappropriate selection）被WHO认为是影响癌症治疗的常见问题之一[10]。因为肿瘤患者的免疫系统已遭受破坏，用药不当对肿瘤患者来说，往往能带来致命的伤害。由于肿瘤用药主要依据是肿瘤药品说明书和相关指南，具有指南多、更新快等特点，以致肿瘤用药不当相对更少。《柳叶刀肿瘤》杂志给出的数据是每1000条肿瘤用药记录中，错误记录仅1～4条，至少影响到1％～3％的肿瘤患者的用药安全。在国内，由用药错误导致的医疗纠纷赔偿案中，抗肿瘤药物涉案品种、件数和金额都少于其他类药品2。但国内有药师调查发现，54份NADs不良反应报告中超适应证用药占22.8％13]。国内也有资料显示，尽管NADs中的厄洛替尼、吉非替尼、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、硼替佐米、重组人血管内皮抑制剂等存在超说明书用药现象，但都有文献予以支持。说明NADs超说明书用药有时可能是必须的、必要的，属于临床针对特定患者开展的拓展性使用，有利于学科的发展，更有利于为肿瘤用药指南的更新提供可靠依据，最终还是有益于肿瘤治疗。可见，NADs超说明书用药不能一概而论。鉴于药品说明书往往滞后于临床实践，一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中明确规定，我国《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》明确提出：在特殊情况下，可依据其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学／协会或组织发布的诊疗规范、临床诊療指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等抗肿瘤药物循证医学证据，在充分遵循患者知情同意原则，并且做好用药监测和跟踪观察条件下用于临床肿瘤治疗。当然，在目前国内医疗环境下，依据我国《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，在病理组织学确诊、靶点检测后，并结合肿瘤患者个体特点严格遵循适应证用药，或许最能符合多方意愿。

2.2谨慎替换NADs

WHO认为肿瘤药品供应中断（disruption of supply）同样是影响癌症治疗的常见问题之一[10]。供应中断是肿瘤药物供应品种或制造企业的替换，强制临床替换肿瘤药物，这对临床和肿瘤患者来说，有可能带来的不是双赢结果。因为，NADs具有NTIDs特性，替换存在更大风险，尤其是不同制药企业相同NADs之间的替换。目前，国内最常见的就是带量采购导致“一刀切”的仿制药替换原研药。好在相关部门已经认识到这种极端替换行为的弊端，已提出多种针对性措施，如2018年《4＋7城市药品集中采购上海地区补充文件》规定医疗机构可以在保证中选品种用量的前提下继续采购并使用未中选药品；《上海市2019年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作的实施方案》要求对未选中品种不搞断药、停药的“一刀切”做法；2021年《关于本市做好第四批国家组织药品集中采购和使用有关工作的通知》再次强调对未中选药品不采取断药、停药的“一刀切”做法，本市城镇职工基本医疗保险和城乡居民基本医疗保险参保人员使用“价高药”的，药品自付比例提高10％（基本药物和医保甲类支付的药品）或20％（其他药品）。可以实行个人定额自付的抗癌药，参照上述药品适当上调定额自付标准。这些文件的连续出台，至少说明上海市药品集中采购正向理性化、人性化方向转变，其目的当然是为了保障临床和肿瘤患者的用药安全。对已经在用肿瘤药物的患者，可继续维持在用品种供应，对需要使用“价高肿瘤用药”的患者，可适当提高自费比例。这样，既能规避换用不同制药企业的肿瘤药物所带来的风险，又能满足临床对不同层次肿瘤患者的用药需求。

国内已经有数个有关药品集采专家建议或共识发布，对药品替换提出了各自的意见和建议。如《广东省医疗机构落实药品集采科学管理专家建议》要求原研和中选药品都同时放开使用；《河南省医疗机构落实药品集中采购政策药学专家共识》建议保留中选品种的参比制剂，药学部门应加强药品供应保障，满足临床用药需求；《辽宁省医疗机构执行药品集中采购政策专家共识》建议保留和中选药品同一通用名的原研非中选药品；《四川省医疗机构药品集中采购政策药学专家共识》建议根据实际情兼顾临床对不同质量层次药品的使用需求，可保留医疗机构药品目录中原有的原研药。

而国外对NTIDs的替换则比较明确，如英国Generic Prescribing Guidelines （2.0）要求对患者使用同一生产企业的NTIDs；美国Guidelines for Therapeutic Interchange 2022也不推荐对NTIDs进行替换[15]。

大分子单抗类抗肿瘤药物属于生物制剂，其仿制品称为生物类似物／药，与原研品力求高度相似。当前国内抗肿瘤类似物已竞相上市，如阿达木单抗，国内已有百奥泰生物制药、海正生物制药、信达生物制药和上海复宏汉霖等生产的生物类似物上市。鉴于生物类似物的复杂性，我国《生物类似药临床应用专家共识》[16]建议，对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由使用参照药转换成使用生物类似药。国内也有专家建议应在充分理解风险的前提下，基于临床需要，给予临床医师选择权与决定权及患者知情权，相关部门应充分考虑生物类似药与原研药之间、不同品牌生物类似药之间的质量与疗效差异，审慎、有序开展生物类似药带量采购（17）

2.3关注NADs的相互作用

药物间的相互作用会导致血药浓度急剧变化，极易引发毒性反应或治疗失败，进而造成严重后果，这对于NADs中的小分子靶向口服药物而言尤其如此。如泽布替尼与克拉霉素合用，泽布替尼用药时的曲线下面积（area under curve，AUC）增加183％，最大血藥浓度（peak concentration，C）升高175％；而泽布替尼与利福平同用，泽布替尼用药时的AUC和C均大幅下降（表2）。因此，临床使用NADs时应注意避免发生药物相互作用，建议使用前先查阅药品说明书等可靠资料。

2.4加强NADs安全性监测

对NADs开展安全性性监测是确促用药安全的有效措施之一。尽管对NADs血药浓度监测还没有明确的标准，但其不良反应监测应纳入常规，因为药品不良反应监测是国家的一项基本制度。我国《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》也明确要求重视NADs相关性不良反应，《国家药品不良反应监测年度报告》（2021年版）已对大分子单抗类药物的安全性发出警示。2019年，我国已有小分子靶向药物不良反应管理专家共识发布2。针对大分子单抗类药物，我国也已有《免疫检查点抑制剂临床应用指南》和《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》发布。这些都说明NADs的安全性问题越来越得到多方重视。鉴于NADs的特殊性，建议建立单独的NADs不良反应监测管理办法，来护佑临床和肿瘤患者的用药安全。

3结语

NTIDs和NADs的安全性问题已得到多学科专家们的重视，如何在确保临床对NADs品种的可获得性的同时，又要保证其使用安全，仍需要多方共同努力。我国《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》要求抗肿瘤药物临床应用应当遵循安全、有效、经济的原则，但安全、有效与经济又是一对矛盾，常常不可兼得。WHO认为肿瘤患者用药应广泛确促安全、有效、优质，并优化肿瘤治疗方案[10]。由于肿瘤患者是一特殊群体，只有多方协作努力，肿瘤患者的用药安全、疗效才能获得最大保障。

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（收稿日期：2022-08-08）