肾损伤患者的抗肿瘤药物选择及策略

王宇 王理伟

通信作者：王理伟，临床肿瘤学二级教授，主任医师，博士生导师。上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任，上海交通大学胰腺癌诊治中心主任，长三角肿瘤专科联盟会长，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，CSCO胰腺癌专家委员会第一届主任委员，中华医学会肿瘤学分会委员兼胰腺肿瘤学组组长，中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会副主任委员，上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员，上海市医学会肿瘤内科专科分会主任委员，上海市领军人才。主持制定了我国首个《胰腺癌综合诊治中国专家共识》和中国临床肿瘤学会首个《CSCO胰腺癌诊疗指南》，主持包括自然基金重大研究计划在内的5项国家自然基金项目、2项重大新药创制项目和10多项各类基金项目，发表SCI论文100余篇，他引1000余次，最高影响因子38.079。

摘要：恶性肿瘤与肾脏疾病构成互相影响、互为因果关系。慢性肾脏病的患者其恶性肿瘤发病率明显升高，严重影响其生存。而肿瘤患者其疾病本身及治疗过程也会造成肾损伤。对于肿瘤科医师来说，一旦出现肾功能损伤，将不可避免地对抗肿瘤药物的选择产生影响。目前临床缺乏肾损伤患者特别是严重肾损伤患者的药物使用经验及相应的指南和专家共识。因此，这类患者的诊治需肿瘤和肾脏病等专科医师的多学科合作，本文将就肾损伤患者的抗肿瘤药物选择及策略问题进行梳理与总结。

关键词：肾损伤 抗肿瘤药物

中图分类号：R969.3；R692 文献标志码：A 文章编号：1006—1533（2022）S2—0079—04

引用本文王宇，王理伟．肾损伤患者的抗肿瘤药物选择及策略［J］．上海医药，2022，43（S2）：79—82．

Selection and strategy of anti-tumor drugs in patients with renal insufficiency

WANG Yu，WANGLiwei

（Department of Medical Oncology，RenjiHospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127，China）

ABSTRACT Malignant tumor and renal disease constitute mutual influence and causality. The incidence rate of malignant tumors in patients with chronic kidney disease is significantly higher and lead to poor survival. The cancer itself and treatment process of patients will also cause renal insufficiency. For oncologists，once kidney injury occurs， it will inevitably affect the choice of anti-tumor therapy. At present， there is a lack of drug use experience，corresponding guidelines and expert consensus for these patients. Therefore，the diagnosis and treatment of this kind of patients requires multidisciplinary cooperation of doctors such as oncologists and nephrologists. This article will focus on the selection of anti-tumor drugs and summarize the strategy.

KEY WORDS renal insufficiency;anti-tumor drugs

伴隨着肿瘤诊断及治疗领域的进步，肿瘤学与肾脏病学之间的联系越来越紧密。恶性肿瘤与肾脏疾病是互相影响、互为因果关系的。一方面，慢性肾脏病患者的恶性肿瘤发病率较高，严重影响其生存。另一方面，肿瘤患者生存期的延长也使得其中的肾损伤患者的比例大幅升高[2-3]。

因此，基于肿瘤学与肾脏病学的交叉学科-肿瘤肾脏病在近年来得到了飞速的发展。这一交叉学科需要肿瘤相关学科的医师与肾脏科医师进行多学科合作，以提供患者最合适的抗肿瘤治疗方案并最大程度保护患者肾功能41

肿瘤肾脏病学关注同时患有肾脏病及恶性肿瘤患者的临床需求，一方面是帮助肿瘤患者早期诊断、治疗甚至预防肾损伤；另一方面是如何为肾损伤的患者选择合适的抗肿瘤治疗[6-7]。随着新型免疫治疗和靶向治疗药物的不断出现，这些药物对肾功能的影响及肾损伤后如何调整用药受到广泛关注。本文将结合最新文献及相关指南，就肾损伤患者抗肿瘤治疗过程中的药物选择策略进行总结与讨论。

1肿瘤患者出现肾损伤的原因

临床上，恶性肿瘤患者出现肾损伤的因素多种多样，一方面，恶性肿瘤本身可以直接或者间接影响肾功能；另一方面，多种抗肿瘤治疗的手段或药物同样会损伤肾功能。以肾前性、肾性及肾后性归类，主要有以下几种原因。

1）肾前性：恶性肿瘤患者进食水减少，频繁呕吐、腹泻所致的血容量不足，肿瘤患者感染引起的脓毒血症，以及使用非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NASIDs）等药物。均会导致肾脏灌注不足，引起肾损伤（8]。

2）肾性：恶性肿瘤继发的肾小球病变，化疗、放疗相关性肾损伤，抗血管靶向引起的高血压蛋白尿所致肾损伤。免疫治疗引起的自身免疫性肾炎，抗肿瘤治疗引起的肿瘤溶解综合征。

3）肾后性：主要是由于恶性肿瘤原发灶或者转移灶压迫尿路，从而引起的尿路梗阻。往往通过手术或者治疗解除梗阻后，肾损伤能部分恢复。如果长时间尿路梗阻引起肾积水，会导致肾脏功能出现不可逆损伤。

2肾损伤患者抗肿瘤药物选择的策略

对于急性肾脏损伤的肿瘤，应该迅速完善检查判断肾损伤的原因。组建包含泌尿外科、肾脏科医师在内的多学科团队，针对造成肾损伤的肾前性、肾后性及肾性因素进行治疗，争取肾功能最大程度的恢复。

对于伴有慢性肾脏病的患者，其本身易发生恶性肿瘤，而肿瘤治疗过程中也会加重肾损伤。对于这些肾损伤的患者，其抗肿瘤药物的选择是目前临床的困境，特别是其中已接受透析的患者，其药物选择将更加复杂。下面将从化疗药物，靶向药物及免疫治疗三个方面总结肾损伤患者抗肿瘤药物选择的策略。

2.1化疗药物

化疗药物对肝肾功能的影响已被广泛报道。许多化疗药物会造成肾小管间质损伤。对于有慢性肾脏病基础的肿瘤患者，应该尽量避免使用损伤肾脏。经典的化疗药物如顺铂，90％通过肾脏代谢，即使临床上已给予充分的水化，其肾损伤仍比较常见，尤其是多次高剂量及短期内重复给药。一旦出现肾功能损伤，将不可避免的对化疗药物的选择产生影响。不同程度的肾损伤对化疗方案的影响也不一样。轻微的肾损伤可能会导致药物剂量调整及更换肾损伤小的药物，而严重肾损伤的患者特别是透析的患者，其化疗方案的选择更加困难。临床中，只有极少數透析的肿瘤患者能接受化疗，这与肿瘤医师缺乏透析患者化疗药物使用经验及缺少临床获益证据有关。目前缺乏这类患者使用化疗药物的临床研究及相应的指南和专家共识。在表1中，本文总结了目前常用化疗药物肾损伤时的剂量调整。在严重肾损伤时，许多化疗药物说明书中不推荐在这种情况下使用这些药物，这使得这些患者抗肿瘤药物的选择十分有限。因此，对于这一类患者的治疗方案，要结合患者肿瘤类型、分期、体能状态、预期疗效来制订个性化的化疗方案，更多的证据仍有待于进一步的临床研究[9-11]

2.2靶向药物

随着新型抗血管靶向药物的大量出现，该类药物的使用率有了很大的提升。随之而来的肾损伤事件也越来越多的被临床医师关注。该类药物多以血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）等酪氨酸激酶受体为靶点或者兼具其他靶点。在临床研究及临床应用中，这类药物会导致肿瘤患者出现高血压、蛋白尿甚至出现血栓性微血管病（thromboticmnicroangiopathies，TMA）所致的急性肾损伤。前期研究报道，这类肾损伤可在停药后部分恢复。临床中，对于仅出现高血压并能用药物控制的患者，可暂时无需进行药物调整。对于尿蛋白水平高于2g／24h的患者，建议暂停该类药物使用。目前这类药物在肾功能损害较严重的患者中尚无明确的数据，有待进一步研究[12-13]

2.3免疫治疗

免疫检查点抑制剂作为肿瘤治疗近年来最大的突破，已广泛应用于各种肿瘤的治疗中。以PD-1／PD-L1单抗及CTLA-4单抗为代表的药物通过恢复CD8＇T细胞的杀伤功能从而起到抗肿瘤疗效。然而过度的T细胞激活，可能导致免疫相关不良反应。既往研究表明，其肾脏副作用虽相对罕见，仍可能严重危害患者生命。免疫检查点抑制剂相关肾脏不良反应以引起急性肾小管间质损伤最为常见。主要的治疗包括立即停用药物，糖皮质激素治疗，必要时可予肾脏替代治疗。对于肾脏损伤轻微的患者，可在停用其他肾损伤药物的情况下重启免疫治疗。经过规范、及时的治疗，目前大多数患者的肾功能能得到部分甚至完全恢复，从而可以继续接受其他抗肿瘤治疗方案[14-15]

3小结

随着肿瘤诊治手段的进步，恶性肿瘤患者的生存时间越来越长，肾脏损伤已成为影响肿瘤患者生存不可忽视的因素。发展肿瘤学与肾脏病学的交叉学科，将有助于早期诊断及治疗肾损伤，并根据患者肾损伤的程度调整抗肿瘤治疗方案，从而使患者得到生存获益。

参考文献

[1]丁小强，陈晓泓.肿瘤肾脏病学：交叉学科的机遇与挑战[．上海医学，2021，44（9）：628-632．

[2]ChristiansenCF，JohansenMB，LangebergWJ，et al. Inci- dence of acute kidney injury in cancer patients： a Danish population-based cohort study[J].Eur J Intern Med，2011，22（4）：399-406.

[3]StengelB.Chronic kidney dlisease and cancer： a troubling connection[J].J Nephrol，2010，23（3）：253-262.

[4]Gudsoorkar P， SiseME，JhaveriKD.Onconephrology：the growth of cancer-kidney connection[J].Adv Chronic Kidney Dis，2021，28（5）：391-393.

[5]Gudsoorkar P， JhaveriKD，SiseME.Onconephrology：the growth of cancer-kidney connection，part 2[J].Adv Chronic Kidney Dis，2022，29（2）：83-85.

[6]Cosmai L，Porta C，Perazella MA，et al. Opening an oncone-phrologyclinic：recommendations and basic requirements[J].Nephrol Dial Transplant，2018，33（9）：1503-1510.82

[7]RosnerMH，Jhaveri KD， McMahon BA， et al. Onconephrol- ogy：The intersections between the kidney and cancer[J].CA Cancer J Clin，2021，71（1）：47-77.

[8]滕杰，丁小強.肿瘤相关急性肾损伤的临床防治进展[J].上海医学，2021，44（9）：645-648．

[9]PerazellaMA.Onco-nephrology：renal toxicities of chemo- therapeutic agents[J].Clin J Am Soc Nephrol， 2012，7（10）：1713-1721.

[10]AronoffGR，BennettWM，Berns JS， et al. Drug prescribing in renal failure： dosing guidelines for adults and children [M].5th ed.Philadelphia：American College of Physicians， 2007.

[11] Launay-Vacher V， Janus N，DerayG.Renal insufficiency and cancer treatments[J].ESMO Open，2016，1（4）：e000091.

[12] Zhu XL，Wu SH， DahutWL，etal.Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab， an antibody against vascu- lar endothelial growth factor： systematic review and meta- analysis[J].Am J Kidney Dis，2007，49（2）：186-193.

[13] Izzedine H，EscudierB，LhommeC，etal.Kidneydiseasesassociated with anti-vascular endothelial growth factor （VEGF）：an 8-year observational study at a single center[J]. Medicine（Baltimore），2014，93（24）：333-339.

[14]Perazella MA， Shirali AC. Immune checkpoint inhibitor nephrotoxicity： what do we know and what should we do？[J].Kidney Int，2020，97（1）：62-74.

[15] Cortazar FB，Kibbelaar ZA， Glezerman IG， et al. Clinical features and outcomes of immune checkpoint inhibitor-asso- ciatedAKI：a multicenter study[J].J Am Soc Nephrol，2020， 31（2）：435-446.

[16]TakimotoCH，Remick SC， Sharma S，etal.Dose-escalating and pharmacological study of oxaliplatin in adult cancer pa- tients with impaired renal function：a National Cancer Insti- tute Organ Dysfunction Working Group Study[J].J Clin On- col，2003，21（14）：2664-2672.

[17] Janus N，ThariatJ，BoulangerH，etal.Proposal for dosageadjustment and timing of chemotherapy in hemodialyzed pa- tients[J].Ann Oncol，2010，21（7）：1395-1403.

（收稿日期：2022-09-15）