西安地区11～16岁健康青少年血清甲状腺功能指标参考范围建立及验证

徐晓丽，闫莹玉，刁艳君，何 娟，陈 垚，吕卓越，刘家云（.空军军医大学第一附属医院检验科，西安 700；.西安市妇幼保健院儿童保健科，西安 7000；.石泉县医院儿童保健科，陕西安康 7599；.西安体育学院运动与健康科学学院，西安 70068）

甲状腺是人体发育最早、最浅表的内分泌腺[1]。甲状腺素具有促进组织分化、生长发育成熟的作用，也是维持机体躯干和神经发育不可或缺的激素[2]。人体甲状腺素分泌的差异性受种族、地域、生活方式等多方面影响，不同地区甲状腺疾病发病率不同[3-4]。众所周知，成人和青少年儿童的血清甲状腺功能检验特征不同，在不同年龄之间，甲状腺功能检测的参考范围不同[5]。有证据表明，青少年时期，因生长发育需求增多及垂体-性腺轴的快速发育，垂体-甲状腺轴功能也发生变化，进一步影响青少年甲状腺功能[6]。成人甲状腺功能的参考范围不能完全正确评估青少年甲状腺功能。本研究拟对西安市11～16 岁正常青少年血清甲状腺功能进行研究及探讨，确立西安地区11～16 岁健康青少年血清甲状腺功能参考范围，并对相关结果进行验证。

1 材料和方法

1.1 研究对象 本研究系回顾性研究，选取2020年1月～2022年12月空军军医大学第一附属医院（西京医院）11～16 岁健康青少年为研究对象。对其甲状腺功能进行研究，确立西安地区11～16 岁健康青少年血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、总甲状腺素（total thyroxine，TT4）和总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)浓度的参考范围。纳入标准：①无特殊既往史；②体格及其他实验室检查未见明显异常的11～16 岁健康青少年；排除标准：①存在颈部肿块、甲状腺肿大、生长发育迟缓、肥胖等内分泌系统疾病；②严重心、肺功能异常及肝脏等重要脏器功能异常者；③甲状腺功能紊乱个人和（或）家族史；④使用影响甲状腺功能代谢的药物；⑤甲状腺各类抗体检测异常。

临床资料与分组：将符合纳入标准的11～16岁健康青少年1 378 例，按不同年龄分为三组，组1：11～＜13 岁433 例；组2：13～＜15 岁425 例；组3：15～≤16 岁520 例。本研究已通过空军军医大学第一附属医院（西京医院）伦理委员会审核通过，所有研究对象均对本研究知情同意，已签字确认。

1.2 仪器与试剂 瑞士罗氏8000 全自动免疫发光流水线、配套试剂及校准品；质控品选用美国伯乐公司。

1.3 方法

1.3.1 标本收集：采集研究对象清晨空腹静脉血样5ml，3 000r/min 离心15min，取血清。采用免疫发光法检测TSH，FT4，FT3，TT4 和TT3，具体操作严格按仪器和试剂操作说明书进行，所用试剂均在有效期内，所用设备均经过严格的质量控制。

1.3.2 验证方法：另外收集2023年1～6月在空军军医大学第一附属医院（西京医院）门诊11～16 岁健康青少年标本，按照建立参考区间的纳入标准。在每个年龄组各收集33 例标本，三组共99 例标本，检测数据按照 WS/T402-2012《临床实验室检验项目参考区间的制定》[7]规定：验证结果90%以上在建立的参考区间范围内， 表明建立参考范围符合相关规定要求。

1.4 统计学分析 使用SPSS24.0 软件进行统计分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）形式表示，非正态分布的计量数据以中位数（四分位区间）[M（P25，P75）]表示。正态分布计量资料的比较应用t检验或单因素方差分析；非正态分布计量资料比较应用两因素 Wilcoxon 秩和检验或克鲁斯卡尔-沃利斯检验(Kruskal-Wallis test)，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同性别青少年的甲状腺功能指标比较 见表1。对比分析不同性别青少年的甲状腺功能，由于其甲状腺功能指标不符合正态分布，因此采用M（P25，P75）对其进行描述，不同性别之间，TSH及TT4 比较差异无统计学意义（均P＞0.05），FT4，FT3，TT3 差异具有统计学意义（均P＜0.05）。

表1 不同性别青少年的甲状腺功能比较[M（P25，P75）]

2.2 不同年龄段青少年的甲状腺功能比较 见表2。对比分析不同年龄段青少年的甲状腺功能各项指标间差异均具有统计学意义（Z=10.649～261.003,均P＜0.05）。

表2 不同年龄段青少年的甲状腺功能比较[M（P25，P75）]

2.3 建立不同性别、年龄段青少年甲状腺功能参考范围 见表3。根据不同性别及年龄段间甲状腺功能指标差异分析结果，建立西安地区11～16 岁青少年血清甲状腺功能各项指标参考范围。

表3 不同年龄段青少年的甲状腺功能参考范围[M（P2.5，P97.5）]

2.4 参考范围对比 见表4。将11～16 岁不同性别甲状腺功能各项指标与厂家提供数据及成人参考范围对比可知，11～16 岁青少年TSH 及FT4 参考范围上限值较厂家及成人数据更高，反之TT4 上限值参考范围更低。

表4 试剂厂家提供数据与本研究西安地区参考范围对比（P2.5，P97.5）

2.5 参考区间的验证 将符合要求的99 例验证标本血清甲状腺功能指标与参考区间进行比较，验证标本血清甲状腺功能指标均在所建立的参考区间范围内。

3 讨论

青春期垂体、下丘脑分泌的多种激素都会对青少年甲状腺产生特异性影响[8]，此外，人种、地域、生活习惯等多种因素也会影响甲状腺功能的参考区间[9]。多年来我国甲状腺检验项目参考区间的使用，主要引用检验试剂厂家提供的参考范围。此类数据来源于欧洲地区人群，并不适用西安地区。

CAMPBELL 等[10]关于青少年甲状腺功能的纵向研究结果表明，成人甲状腺各项激素与青少年存在明显差异。本次研究中的11～16 岁青少年TSH参考范围与厂家及成人数据差距较大。TSH 与TT4之间存在复杂的非线性反比关系，TT4 水平的微小变化会导致TSH 分泌的巨大波动，使TSH 成为甲状腺功能异常最敏感的标志物[11-12]。若将参考厂家或成人参考范围应用于青少年的甲状腺疾病诊疗，可能会增加甲状腺功能障碍的误诊机率，出现不必要的终身替代治疗。此外，本研究中青少年TT4 的参考范围上限及下限均与厂家及成人数据存在差异，且该项指标是作为甲状腺疾病诊疗及药物调整的重要依据。若继续使用试剂厂家或成人的参考范围进行该年龄段甲状腺疾病的诊疗，可能引起不良治疗结局。

陈志辉等[13]在研究8～10 岁儿童甲状腺功能参考范围建立时认为可以不按照性别分层确定参考范围指标。本次研究中11～16 岁男女青少年血清TSH，TT4 无统计学差异，但FT4，FT3，TT3 的分析结果提示男女上述指标之间差异均有统计学意义，且男孩各项指标的中位数均大于女孩。考虑本次研究纳入的年龄段，男女均正在或者已经进入青春期，受不同激素波动影响，需进一步分层确立参考范围，为临床治疗提供数据支持。

本研究中不同年龄段甲状腺功能各项指标比较发现，三组年龄段各项指标之间均存在差异性，且TSH 的参考范围区间随着年龄的增加而变窄。年龄13～＜15 岁的受试者中TT4 的参考范围均较其他年龄段窄，考虑该年龄阶段，为适应身体和性功能发育，性激素、生长激素和其他相关激素的分泌均增加[14]，进而影响甲状腺功能。

总之，甲状腺在人类全生命周期中均起到至关重要的作用[15-16]，对神经认知发育、生长、代谢的影响深远[17]，甚至与患者精神类疾病的发生有关[18]。不恰当参考范围的使用，导致甲状腺功能长时间保持异常状态，影响患者治疗效果，造成不可逆的神经、精神损害。因此建立不同地区不同年龄段甲状腺功能的参考范围，优化青少年甲状腺发育结果尤为重要。本研究中参考范围的确立可作为解释西安地区11～16 岁青少年血清甲状腺功能相关激素的工具，为医生临床工作的诊疗提供支持。

本次研究存在一定局限性，了解青少年甲状腺功能特征可适当扩大样本年龄区间，收集更多健康人群；可进行纵向研究，将同一健康个体不同年龄阶段的甲状腺功能数据收集，并进行相关性分析。