ApoE基因多态性与高水平Hcy的协同作用对妊娠高血压的影响

龚丽娜,石海珩,隋 霜,黄 莺

(新疆维吾尔自治区人民医院产科,新疆 乌鲁木齐 830001)

妊娠期高血压疾病多发生于妊娠20周后,常伴有蛋白尿和多器官受损[1]。妊娠期高血压疾病的发生机制尚未完全明确,通常认为与孕期血管内皮功能异常、免疫系统异常、血管内皮细胞损伤、血管活性物质异常分泌等因素有关[2]。妊娠期高血压疾病不仅对孕妇和胎儿的健康造成了严重威胁,还给家庭和社会带来了负担[3]。因此,及早诊断、有效预防和科学管理对于妊娠期高血压疾病至关重要[4]。研究表明载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因多态性和同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平的异常与妊娠期高血压疾病的发病相关[5]。ApoE基因位于人类19号染色体,主要包括ε2、ε3和ε4三种等位基因,三种等位基因形成了六种基因型:ε2ε2、ε2ε3、ε2ε4、ε3ε3、ε3ε4、ε4ε4,每种基因型对应着不同的ApoE蛋白结构和功能[6]。孕妇ε4等位基因异常可能面临血管内皮功能异常、血压升高和炎症反应增强的风险,然而,在妊娠期高血压疾病中的具体作用机制尚不清楚[7]。Hcy是一种氨基酸代谢产物,正常情况下由体内酶系统转化为其他氨基酸[8]。Hcy在生物体内具有多种生物学功能,高水平的同型半胱氨酸与心血管疾病、阿尔茨海默病、脑卒中、妊娠期高血压疾病等多种疾病发生相关。研究表明Hcy升高可能对血管内皮功能造成损伤,引发炎症反应和血小板聚集,从而导致血管收缩和损伤,增加妊娠期高血压疾病发病的风险[9],但Hcy在妊娠期高血压疾病中的具体机制尚不明确。因此,本研究旨在探究ApoE基因多态性与Hcy水平在妊娠期高血压疾病发病中的作用,为其早期诊断和个体化治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取新疆维吾尔自治区人民医院2021年1月至2021年12月收治的妊娠期高血压孕妇200例作为研究组,年龄20～39岁,平均(33.19±10.22)岁,并且随机纳入同时期200例非妊娠期高血压孕妇作为对照组,年龄22～38岁,平均(32.77±10.36)岁,两组患者年龄无显著性差异(P>0.05)。研究组纳入标准:①年龄>18岁;②确诊为妊娠期高血压疾病(妊娠期高血压或子痫前期);③孕周≥20周;④参与者了解研究并签署知情同意书。对照组纳入标准:①年龄、分娩孕周与病例组相匹配;②无妊娠期高血压疾病。排除标准:①合并糖尿病或其他慢性病;②人工授精者;③双胎或多胎妊娠;④依从性差不配合调查者;⑤意识不清、听力障碍不能完成调查者。本研究经本院医学伦理委员会批准通过。

1.2 方法

1.2.1 血液标本收集

调查当天采集研究对象空腹(隔夜空腹10小时以上)静脉血10mL,所有血液样本在收集后两小时内进行离心、分装,-20℃冰箱保存,24小时内转移至-80℃冰箱保存。另取静脉血4mL置于肝素抗凝管中,4小时内2 500r/min离心10min,取血清用于生化指标的检测。

1.2.2 ApoE基因多态性检测

抽取3 mL外周血,乙二胺四乙酸(EDTA-K2)抗凝,用TIANGEN血液基因组DNA提取试剂盒提取DNA,使用PCR-RFLP方法检测ApoE基因型及基因频率情况。

表1 ApoE表型与基因型

1.2.3 Hcy水平检测

使用Siemens Dimension系列全自动生化免疫分析仪对所收集的患者样本中的Hcy浓度进行分析,根据《中国高血压防治指南》2018版将Hcy≥15μmol/L定为高Hcy(high homocysteine,HHcy)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组孕妇临床特征比较

两组孕妇年龄无显著性差异(P>0.05)。研究组孕妇高血压、蛋白尿、水肿、胎儿生长受限、羊水过少的发生率均显著高于对照组(P<0.01),且血中Hcy水平显著高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组孕妇临床特征比较

2.2 两组孕妇AopE基因多态性的差异性

两组孕妇中ε3ε3基因型最常见。研究组中孕妇ε2ε3、ε3ε3基因型频率以及ε2、ε3等位基因频率均显著低于对照组,ε3ε4、ε4ε4基因型频率以及ε4等位基因频率均显著高于对照组(P<0.05),ε2ε2、ε2ε4基因型频率略高于对照组但无显著性差异(P>0.05),见表3。

表3 两组孕妇AopE基因多态性的差异性比较 [n(%)]

2.3 两组孕妇Hcy水平比较

两组孕妇组内不同表型之间Hcy水平比较有显著性差异(P<0.05),进一步每两组间比较结果显示研究组E3、E4 AopE表型孕妇的Hcy水平均显著高于对照组(P<0.05),且E4表型孕妇的Hcy水平显著高于E2、E3(P<0.05),说明E4表型与Hcy水平之间存在一定的关联,见表4。

表4 两组孕妇Hcy水平

表5 两组孕妇Hcy分层分布的比较 [n(%)]

2.4 AopE基因型和Hcy的协同作用对妊娠期高血压疾病发病的影响

两组孕妇Hcy分层分布的比较发现E4表型中研究组孕妇的HHcy比例显著高于对照组(P<0.05),而E2、E3表型中两组孕妇HHcy比例均无显著性差异(P>0.05),说明E2、E3表型对高Hcy效应不显著,进一步说明E4表型和Hcy对妊娠期高血压疾病的发病存在协同作用。

3 讨论

WHO统计结果显示全球每年约有8%～10%的孕妇患有妊娠期高血压疾病,若未及时治疗或控制,可进一步发展为子痫前期或子痫[10],对孕妇及胎儿造成严重的不良影响[11]。目前,研究显示妊娠期高血压疾病的发生与孕期血管内皮功能异常、免疫系统异常、血管活性物质异常分泌等因素有关[12]。因此,及早诊断对有效预防妊娠期高血压疾病进展至关重要。

3.1 ApoE基因多态性与妊娠高血压的关系

ApoE是体内重要的脂质运载蛋白,在调节脂质代谢、胆固醇转运和清除、细胞修复和炎症反应等方面具有重要作用[13]。研究发现ApoE基因多态性可能通过影响血脂代谢、细胞凋亡、血管内皮功能和炎症反应等途径诱发妊娠高血压疾病。ApoEε4等位基因突变型可增加妊娠高血压疾病的患病风险,而ApoEε2等位基因突变型可降低妊娠高血压疾病的患病风险[14]。研究组中孕妇ε2ε3、ε3ε3基因型频率以及ε2、ε3等位基因频率均显著低于对照组,ε3ε4、ε4ε4基因型频率以及ε4等位基因频率均显著高于对照组,此结果说明ε4等位基因可能与妊娠期高血压发生有关。此前有文献指出ApoE的不同异构体与脂蛋白受体的亲和力不同,其中E4具有升胆固醇的作用,且ApoE等位基因ε2和ε4频率在部分子痫患者中显著升高,这与本研究所得出的结果相一致。正常妊娠过程中,孕妇体内血脂代谢活跃,有利于胎儿生长发育的生理机制,但当孕妇发生妊娠期高血压疾病时,ApoE等位基因ε2和ε4频率升高,血脂代谢发生紊乱,主要表现为甘油三脂、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高,而高密度脂蛋白胆固醇水平明显下降,导致高密度脂蛋白胆固醇对血管壁的保护作用急剧下降,血脂在血管壁和组织中沉积,诱发高血压或子痫[15]。

3.2 Hcy水平与妊娠高血压的关系

Hcy是一种由蛋氨酸代谢产生的非蛋白质氨基酸,高水平的Hcy与血管内皮功能受损、血管炎症反应和血栓形成等过程密切相关[16]。本研究结果显示,与对照组相比,研究组患者血清Hcy水平明显升高,这提示高水平Hcy与妊娠高血压疾病密切相关,另有研究显示妊娠中期血清Hcy水平升高者发生妊娠期高血压的风险增加3.2倍[17]。在机制方面,Hcy可能通过损害血管内皮功能、促进血小板活化和凝血功能紊乱等机制引发血管病变和器官的损伤,因此降低Hcy的表达有可能成为治疗妊娠期高血压疾病的一个靶点。

3.3 ApoE基因多态性与Hcy水平的协同作用

本研究发现在妊娠期高血压疾病患者中,E3、E4 AopE表型孕妇的Hcy水平均显著升高,且E4表型孕妇的Hcy水平显著高于E2、E3,这说明E4表型与Hcy水平之间存在一定的关联。此外,本研究结果还发现E4表型中研究组孕妇的HHcy水平均显著高于对照组,而E2、E3表型中,两组孕妇HHcy水平均无显著性差异,说明E2、E3表型对高Hcy效应不显著,进一步说明E4表型和高水平Hcy对妊娠期高血压疾病发病存在协同作用。

综上所述,ApoE基因多态性和高水平Hcy与妊娠期高血压疾病的发病相关。ApoE基因ε4等位基因的存在与高Hcy水平之间的相互作用会增加妊娠期高血压疾病发生的风险。本研究虽然对ApoE基因多态性与Hcy水平变化在妊娠期高血压疾病患者发病的协同作用进行了研究,但仍存在一些不足之处。本研究的样本量较小,可能限制研究结果的可靠性,此外,本研究主要关注ApoE基因多态性和Hcy的水平变化与妊娠期高血压疾病之间的关联,但未深入探究其潜在的分子机制。因此,未来的研究可以扩大样本量,同时需要进一步探索ApoE基因和Hcy对妊娠期高血压疾病发病的影响机制,从而加深对妊娠期高血压疾病发病机制的理解,为其预防和治疗提供更加有效的策略。