伴嗜酸性粒细胞增多的结外NK/T细胞淋巴瘤一例

张蓓蓓 刘立根 宋宁静

1上海市同仁医院皮肤科,上海,200336;2上海市同仁医院血液科,上海,200336

嗜酸性粒细胞增多的原因有多种,常见于变态反应性疾病、寄生虫感染,也可见于实体肿瘤和血液系统肿瘤等。然而在肿瘤相关的嗜酸性粒细胞增多症中,NK/T淋巴瘤的情况非常罕见,可能难以诊断,延误治疗。因此,现对1例全身多处病灶并伴嗜酸性粒细胞增多的结外NK/T细胞淋巴瘤[extranodal natural killer-(NK)/T-cell lymphoma,ENKTL]进行报道。

临床资料患者,男,53岁。因反复双下肢结节红斑1年余,发热1个月余入院。患者1年半前无明显诱因逐渐出现皮肤多个红斑结节,红斑初起发于前胸及上肢,后至双下肢,大小不等,逐渐增多,无明显瘙痒疼痛,未就诊。数月后于红斑上出现多发破溃,入院1个月前出现发热,就诊当地医院查血常规示嗜酸性粒细胞4.92×109/L,嗜酸性粒细胞比率55.3%,骨髓穿刺：嗜酸性粒细胞44%,未见异型细胞,余无异常。皮肤活检示：炎性细胞浸润。余血常规各项、骨髓白血病免疫分型、自身抗体、染色体核型分析、基因突变检测、BCR-ABL1(b/e型)融合基因转录、寄生虫全套、补体、肝肾功能、肿瘤全套等未见明显异常。当地诊断“嗜酸性粒细胞增多症”,予以地塞米松治疗。患者发热好转,但皮肤红斑、结节无改善,至我院就诊。患者病程中无乏力、食欲下降、消瘦等。

皮肤科情况：全身浅表淋巴结未扪及,左前臂伸侧、双下肢见大小不等暗红色浸润性斑块,部分红斑上覆黑色蛎壳状干燥痂皮,左侧颈前、双上臂、右下肢胫前可扪及大小不等结节、肿块,无触痛,活动性差(图1)。

图1 1a、1b：下肢及前臂斑块,覆黑色坏死痂皮：1c：左下肢皮下肿块 图2 2a、2b：治疗后下肢及前臂斑块缩小,痂皮干燥;2c：左下肢皮下肿块消退

实验室检查：嗜酸性粒细胞 6.15×109/L,嗜酸性粒细胞比率58.2%;EB病毒 VCA IgG 46.57 AU/mL,EBV-DNA 5.2×104copies/mL,白介素-2受体1318 u/mL增高;外周血流式细胞术：嗜酸性粒细胞67%;髓系肿瘤相关基因变异：SRP72突变率52.1%,常见白血病43种融合基因、JAK2基因V617F突变及FISH均为阴性。PET-CT： 右侧筛窦及鼻腔、左侧声门上区、四肢皮下软组织及皮肤多发软组织增厚伴皮下软组织FDG摄取增高,胸骨、右侧髂骨及两侧多发下肢骨间局灶性FDG摄取增高灶,未见明显骨质破坏。全身淋巴结未见异摄取信号。右鼻腔活检：鼻黏膜组织慢性炎症,并见坏死渗出物,其中可见异型细胞。喉肿物活检：(喉)大片坏死组织及细菌菌团,其中可见小灶异型淋巴细胞。下肢皮肤组织病理示：血管破坏、组织坏死及以血管为中心的较致密的单一核细胞浸润,浸润细胞大小不一,有异型性改变,兼有数量较多的嗜酸性粒细胞浸润(图3)。免疫组化(图4)：CD3(+),CD20(少数+),CD5(+),CD56(-),Ki67(80%),CD4(少数+),CD8(少数+),TIA1(+),Granzyme B(+),Perforin(+),EBER(+)。结合酶标及EBER原位杂交,诊断结外NK/T细胞淋巴瘤。

图3 血管破坏、组织坏死及以血管为中心较致密的单一核细胞浸润,浸润细胞大小不一,有异型性改变,兼有数量较多的嗜酸性粒细胞浸润(3a：HE,×100;3b：HE,×400)

4a：TIA1(+)(×100);4b：Granzyme B(+)(×100);4c：Perforin(+)(×100);4d：EBER (+)(箭头所指为分子原位杂交阳性瘤细胞核)(×400);4e：CD56(-)(×100);4f：CD3(+)(×100)

治疗：按MEDA方案,每3周1次化疗(第1天甲氨蝶呤3 g/m2,第2～4天依托泊苷100 mg/m2/d,第1～4天地塞米松40 mg/d,第4天培门冬酶2500 U/m2,以上药物均为静脉给药)。在甲氨蝶呤完成注射12 h后予以亚叶酸钙30 mg/m2/次预防甲氨蝶呤的毒性作用,同时予以止吐、水化、护胃、保肝等支持治疗。完成化疗1周后,患者皮肤红斑及结节等较前缩小(图2),发热好转,血常规嗜酸性粒细胞绝对计数下降至0,百分比下降至0%,遂出院回当地继续按原方案化疗6次,治疗后皮损完全消退。患者于出院第11个月病情复发失访。

讨论NK/T细胞淋巴瘤是一种很少见的高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL),约占恶性淋巴瘤的2%～10%,病程进展快,病死率高。其病灶几乎全部出现于淋巴结外部位,大多数病例发于鼻腔、面部及上呼吸道,皮肤是第二最常受累的器官,约占病例数23%。其发病通常和EB病毒(EBV)感染有关[1,2］。2001 年世界卫生组织(WHO)将结外 NK/T 细胞淋巴瘤(ENKTL)认定为淋巴造血组织肿瘤新分类中的一个独立的临床病理分型[3］。

ENKTL患者往往伴随全身症状,有盗汗、乏力、体重减轻和发热,发热可达39℃～40℃。如有皮肤受累,表现为结节和伴有溃疡。病理上,ENKTL多以血管中心和多形淋巴网状内皮细胞的破坏性浸润为特征。肿瘤细胞侵犯小血管壁或血管周围组织,导致组织缺血和广泛坏死,进而引发炎性反应及大量炎症细胞浸润。因其炎性背景较重,易误诊为炎症,故手术取材范围应尽可能扩大,新鲜组织尽快细胞固定切片和检测,必要时需多次活检。病理组织学及免疫表型是主要的诊断依据,CD3、细胞毒性颗粒蛋白(TIA-1、颗粒酶 B 和穿孔素)、EBV编码的小分子RNA(EBV-encoded RNA, EBER)的阳性表达是诊断ENKTCL的重要标准[4,5］。大部分ENKTL CD56抗原表达阳性,CD56(-)的病例相对少见,但结合EBER和细胞毒性蛋白也能够加以诊断。既往研究发现CD56(-)的ENKTL患者完全缓解及总体生存率均较CD56(+)患者明显减低,故CD56被认为是ENKTL预后的独立预测指标之一[6］。

NK/T细胞淋巴瘤对PET-CT检查极其敏感,PET-CT已被认为是NK/T细胞淋巴瘤最准确和标准的影像学分期方法。Tse等[7,8］认为,当NK/T细胞淋巴瘤出现在非鼻腔部位时,均应进行PET/CT检查,以确定是否存在隐匿性鼻部病灶。如果发现鼻部受累,其他非鼻部病灶应被视为侵袭性鼻淋巴瘤。本例患者早期主诉为皮肤无痛性红斑、结节、肿块,渐出现境界清楚的溃疡和结痂。皮肤组织病理学具有特征性的瘤细胞呈血管中心性和血管破坏性病变,肿瘤细胞形态大小各异,免疫组化亦符合上述ENKTL诊断标准。入院后的全景PET-CT扫描及鼻部、喉部活检均显示隐匿性肿瘤病灶,因此考虑其皮肤病灶为肿瘤侵袭性继发病灶。

该例患者早期就诊时即发现嗜酸性粒细胞增多,故首诊误诊为嗜酸性粒细胞增多症。肿瘤相关性嗜酸性粒细胞浸润多见于实体肿瘤及霍奇金淋巴瘤,少见于非霍奇金淋巴瘤,在NK/T细胞淋巴瘤中非常罕见[9］。迄今为止,文献报道伴嗜酸性粒细胞增多的NK/T细胞淋巴瘤患者3例,本例为第4例报道。成熟嗜酸性粒细胞含有许多细胞毒颗粒蛋白,如基础碱性蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等,还可以表达一系列细胞因子、趋化因子、酶和生长因子,如IL-2、IL-4、IL-5、嗜酸性粒细胞趋化因子-1等。研究发现嗜酸性粒细胞可以被募集到肿瘤组织并通过分泌颗粒蛋白和细胞因子与肿瘤细胞相互作用,或通过呈递肿瘤抗原激活其它类型的免疫细胞,介导肿瘤免疫[10,11］。然而,在一些特定情况下,嗜酸性粒细胞的存在并不利于机体肿瘤免疫和肿瘤细胞清除,反而促进肿瘤转移。目前研究认为在胃肠肿瘤,头颈肿瘤,膀胱癌和前列腺癌等,嗜酸性粒细胞增多与良好的预后相关。而在霍奇金淋巴瘤,口腔鳞状细胞癌和宫颈癌,嗜酸性粒细胞增多往往提示预后不良[12］。总之,嗜酸性粒细胞在肿瘤发生发展中发挥着重要的调控作用,其具体机制还需进一步探索。

本例患者SRP72突变检测阳性。SRP72是信号识别颗粒(SRP)的一个组成部分,负责调控蛋白质易位过程。SRP72突变会导致其丧失识别信号肽及使蛋白定位于内质网的功能。目前关于SRP72突变的研究内容比较有限,有报道认为该突变与家族性发育不全和骨髓增生异常有关[13］,尚未见SRP72突变与淋巴瘤的相关研究。在此病例中,可能预示着SRP72突变与其他类型肿瘤如NK/T细胞淋巴瘤的潜在关系。

治疗上目前临床对于ENKTL没有统一的治疗方案。局限性ENKTL(临床分期Ⅰ～Ⅱ期)标准治疗方式是放化疗结合,进展期ENKTL主要使用系统性化疗。造血干细胞移植可用于部分复发和难治性高危ENKTL患者的挽救治疗。本病例采用本中心常用MEDA方案治疗[7,14］,该患者在1次化疗后全身及皮肤症状体征即显著好转,出院4个月时完全消退,提示近期疗效较好,但出院11个月后复发并最终失访。因此,MEDA方案的远期疗效及预后仍然需要大量数据观察。