基于“虚、瘀、毒”探讨铁过载-铁死亡转化机制

刘青青，刘文宾，叶宝东

浙江中医药大学附属第一医院（浙江省中医院），浙江 杭州 310060

铁过载是因患者造血不良过度依赖输血或铁利用障碍，红细胞破裂后，铁沉积速率超出了铁稳态调节的疾病。铁过量蓄积人体，不仅会产生活性氧（ROS），氧化应激损伤脏腑组织，还会影响骨髓微环境损伤造血细胞，诱发细胞铁死亡。现代医学常用铁螯合剂治疗铁过载，但临床发现患者服从性低，疗效差，容易出现胃肠、肝肾等不良反应[1]。笔者认为铁过载在中医学中虽无对应病名，但患者表现出的面色黧黑、肌肤甲错、固定刺痛或肝脾肿大等症状，与“血瘀证”类似；活血化瘀解毒法治疗能延缓铁过载-铁死亡的转化进展。笔者从中医“虚、瘀、毒”的角度阐述铁过载产生ROS 诱发铁死亡的病机演变，以期为中医药临床治疗铁过载提供更多治疗思路。

1 现代医学对铁过载-铁死亡转化的认识

正常情况下，铁以稳定的铁蛋白形式沉积，通过铁调素能调节铁的摄入输出，游离铁则参与不稳定细胞铁池（LCI）[2]。临床血液病患者因输血依赖或铁利用障碍导致铁负荷增加，LCI 中过量铁进入线粒体，通过芬顿反应催化产生羟自由基，促进多不饱和酸羟化，建立高水平的ROS 氧化应激状态；铁离子又可作为强力催化剂刺激ROS 产生脂质过氧化物破坏多种生物分子，产生细胞毒性造成铁死亡[3-4]。

铁死亡是一种由铁依赖导致脂质过氧化物堆积发生的细胞死亡。当铁过载发生时，铁自噬受体通过泛素-蛋白酶体途径降解，增加游离铁及ROS 水平，导致线粒体DNA 应激和损伤，当DNA 氧化增加会引起自噬性铁死亡[5-6]。研究发现接受辐射后的小鼠会出现骨髓铁蓄积，减少小鼠骨髓粒-巨噬造血祖细胞量，发生血红蛋白性铁蓄积的铁死亡，导致外周血白细胞和淋巴细胞下降[7]。在对再生障碍性贫血（AA）患者的临床研究中发现，随着铁死亡代谢指标环氧合酶（PTGS 2）mRNA 及脂质氧化物水平的升高，造血细胞及骨髓衰竭损伤越发严重，而使用铁螯合物可阻止铁离子将电子提供给氧形成ROS，从而抑制铁死亡[8-9]。与正常小鼠相比，铁过载组小鼠体内高水平ROS 改变了造血微环境，能够通过降低促红细胞生成素和血小板生成素的表达来阻碍造血细胞植入，且降低移植后的骨髓B/T 淋巴细胞系水平[10]。由此可见，铁过载通过产生高水平ROS 氧化应激后刺激相关信号通路或改变造血微环境，损伤造血细胞，而在铁过载向铁死亡发生的过程中，ROS通过损伤细胞结构或影响微环境发挥关键的加速趋化作用。

2 铁过载-铁死亡的“虚、瘀、毒”病机演变

式中：p —所述能源子系统的数量；bj—所述绿色最优运行序列中第j个所述能源子系统的耗电量，1≤j ≤p；

初诊，患者全身皮肤黝黑，枯瘦乏力，散在陈旧性瘀斑瘀点，口不知味，食后腹胀，大便干，夜间偶有腹痛，自觉无便意，舌紫暗，少苔，脉涩。检查：铁蛋白7 335.7 ng/mL↑。处方：黄芪40 g，仙鹤草30 g，当归、炒白术各20 g，生地黄、熟地黄、沙参、丹参、鸡血藤、赤芍、白芍各15 g，肉苁蓉12 g，仙茅、淫羊藿、茯苓各10 g，炙甘草6 g。每天1 剂，连续治疗14 d。

3.1 “虚”与衰竭的骨髓造血功能《黄帝内经》：“邪之所凑，其气必虚”。铁过载患者因原发血液疾病以致骨髓造血功能低下，又依赖输血加重铁利用障碍，刺激产生高水平ROS 后激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）和p38 MAPK 途径，提升mTOR 水平，减弱造血干细胞连续增殖能力，损伤干细胞结构，导致细胞群衰竭，减小骨髓造血干细胞（HSC）池[15]；成熟红细胞有铁依赖性，铁死亡可扰乱铁稳态和网织红细胞成熟，损伤红细胞内细胞器及DNA，加重铁过载患者的气虚血瘀症状[5]。另在骨髓间充干细胞（MSCs）中，铁过载激活Wnt/βcatenin 信号刺激ROS 产生，通过p53 和p21 诱导加速MSCs 凋亡，进一步阻碍骨髓造血干细胞增殖分化，抑制细胞成熟，外周血象降低[16]。铁过载患者的输血依赖及铁利用障碍互为因果，铁沉积阻碍血流运行，血虚又加速瘀血沉积。中医认为人体靠先后天互资互生，肾主骨，脾统血，脾肾互用，气血得通。铁过载患者体弱血虚，肾亏髓虚，先天之精不足，无力资助后天，使生化乏源，正气不足，难补养先天；外邪虚入，邪气久留脏腑组织，上下不通，气虚日久血瘀；铁过载患者长期处于正气亏虚状态，难以调整阴阳平衡，邪气久踞，加速铁过载-铁死亡的转化。

3 “虚、瘀、毒”与铁过载-铁死亡转化的相关性

陆茂本就不用这么拐弯抹角，他走过来，说：“别呦呦，你看你，头上都冒汗了，来，我来耕几行。”说着，那手就向犁把伸去。

3.2 “瘀”与血栓斑块的高聚集铁过载刺激产生高水平ROS 会破坏红细胞结构，使分解残留物堆积于血管，并加强巨噬细胞糖酵解，通过聚积形成氧化低密度脂蛋白加速血栓和斑块形成[2，17-18]；此外，ROS氧化刺激破坏组织细胞，或产生过氧化物使残缺细胞成分及相关病理产物堆积，导致铁过载发生铁离子依赖的脂质氧化，促进铁过载-铁死亡转化。铁过载患者在由虚致瘀的过程中酿生痰湿，又在瘀虚互结的基础上加重代谢失常，导致气血运行不畅，使之发于皮肤则干枯甲错，积于胁下则妄生癥积，日久难祛，损耗阴液，是此皆归于中医“血瘀”范畴。铁过载-铁死亡由正虚发展过渡至血瘀，另因铁相关的内皮功能代谢障碍，促使血小板聚集加速血液高凝，增加残留成分的黏附，加重机体瘀滞程度，因此血瘀贯穿铁过载-铁死亡的转化全程，并起中心主导作用[19]。

晋代张湛在《养生要集》中指出瘀毒的特点是缓积骤发。瘀毒早期以痰、浊、湿、瘀为雏形在体内聚集，初期产物在脏腑调节下被代谢排出，但患者本处于血瘀虚弱状态，随着铁负荷增加，气血亏虚，生化乏源，久病及肾。唐容川《血证论》：“瘀血在经络脏腑之间，则结为癥瘕。”血虚日久，脾肾先后天相资之本缺失，运化无力；肾虚髓亏，水不涵木则血瘀积于肝下，发为痞积。此外《血证论》载：“或血积既久亦能化为痰水。”精津血同源，虚瘀可使津液气化失常，轻者聚而为饮，重者饮停湿聚，胶着为痰，痰瘀互结，加重血液循环不畅。尤怡认为：“毒，邪气蕴结不解之谓。”血瘀痰浊，郁积生热，髓亏骨枯而酿生瘀毒。在铁过载-铁死亡的转化过程中，因血瘀日久新血难生，铁作为有形之邪，沉积脏腑组织加重肝肾代谢负担，日久难祛，蕴结至毒，由量变到质变，最后出现虚瘀毒共存的病理状态，致使细胞铁死亡发生。

《黄帝内经》有言：“治病必求于本”。铁过载会造成骨质流失，瘀毒堆积；肾主骨，五脏六腑久病及肾。该病本质为本虚标实，本虚即气血不足，标实为脏腑功能失调，煎血成块，毒瘀乃成。前期当补肾活血，中期予祛瘀解毒，后期瘀毒患者因铁过载造成肝纤维化、心力衰竭或内分泌失调等，当解毒扶正。除三阶段分而论治外，亦有津枯阴亏者，当补肾滋阴，辅以祛瘀解毒，正如《读医随笔》载：“血犹舟也，津液者水也。”补阴以增水行血、剔除瘀阻，从而扶助正气祛除瘀、毒等病理产物。

4 铁过载的中医治疗

明确河长的设置及职责。每条河道设置一名“河长”，并配备一名“河长助理”，其中重点河道的河长由区县人民政府负责同志担任，“河长助理”由水务或环保等部门的相关人员担任。“河长”对河道管理范围内的水生态环境治理和管理工作负总责，组织制定和实施水生态环境治理和管护方案，督导有关部门和单位切实履行职责，受理社会举报，听取监督员意见，协调处理有关重大问题。“河长助理”具体负责对河道水生态环境的日常监管和巡查工作，并定期向“河长”报告情况，提出工作建议。

《景岳全书》有云：“血有虚而滞者，宜补之活之。”研究发现，使用解毒化瘀颗粒处理铁死亡小鼠，发现药物可通过抑制肝细胞的自噬信号来抑制铁死亡蛋白的过表达[4]。对于铁过载所致的细胞损伤，用清热解毒药物干预磷脂酰肌3 激酶-蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶通路来抑制粒细胞黏附血管内皮，降低ROS 刺激以保护细胞[28]。笔者前期以补肾活血药处理AA 伴铁负荷模型小鼠后，小鼠铁沉积及骨髓细胞凋亡减少，外周血象好转，且化瘀解毒药有抗血小板凝集，改善血流学异常，纠正微循环障碍等作用，还可刺激铁调素的表达，增加骨髓微血管，改善骨髓造血功能，提高机体内铁的利用率，纠正铁过载状态，有效减缓铁过载-铁死亡的转化进程[28-29]。

前期课题研究也表明ROS、丙二醇（MDA）等氧化应激产物在铁过载组明显较非铁过载组高，与虚瘀致毒的进展密切相关[1，12-13]。由此可见，瘀血在脉内积聚日久，损伤内皮结构，炼血成瘀，铁过载刺激ROS 产生炎症及脂质氧化物的堆积如同瘀毒的凝练，具有秽浊、顽固之性，耗气伤阴，伤脉腐肌致使形神枯削。在铁过载-铁死亡的进展中，机体氧化应激和炎性免疫反应加剧各类活性分子功能失调与各种炎症血栓相关因子及其他病理产物积聚，最终“虚瘀毒互结致变”。

5 病案举例

《医林改错》认为“瘀”乃元气虚不达于血管，使血管无气停留致瘀；血为营阴藏于脉，脉畅血盈方可营养周身。铁过载患者因血液疾病长期属于气血亏虚状态，气虚导致推动无力、生化乏源，反复输血又使铁代谢失衡，造成铁利用障碍甚至输血依赖。临床常见铁过载患者颜面暗黑，腹部固定肿块，午后或夜间痛甚，肌肤甲错，舌青紫或有瘀点，此皆与血瘀证的辨证标准类似，说明铁过载发展中会由气虚血弱进而影响气血运行，滞而留瘀[11]。笔者前期课题研究发现AA 患者中铁过载组血瘀证积分明显高于非铁过载组，铁负荷与血瘀证积分呈正相关，可见血瘀贯穿铁过载的全过程，是铁过载-铁死亡发生发展的关键病机[1，12-13]。

3.3 “毒”与炎症反应及脂质氧化的堆积现代医学认为血瘀证常与血液流变学异常、微循环障碍有关。铁过载患者所处气虚血瘀的状态，无力协调气血运行，促进瘀血及其他病理产物堆积，加速瘀毒的量变到质变进程[20]。另有研究指出中医所论瘀毒与氧化应激炎症反应的进程相似[21]。在铁过载-铁死亡转化中，ROS 炎症反应会损伤破坏细胞膜、脂类、蛋白质和DNA，或产生炎症因子及脂质过氧化产物，加速基因组的不稳定性，并激活干扰素基因诱导因子引发自噬，造成细胞膜的结构功能损伤[22]。这与中医正气亏虚、外界病邪和内部瘀血、痰浊湿互相胶结，蕴热炼毒过程相似。此外，铁死亡还可激活核因子κB（NF-κB）信号介导血小板活化，促使聚集和凝血，使瘀毒互结在铁过载-铁死亡转化中进一步发展；同时氧化刺激使线粒体ROS 堆积发生微血管病变，加速铁死亡进程。在骨髓中铁毒性诱导ROS 氧化刺激加重铁相关的红细胞生成障碍，促使细胞坏死性凋亡[23-24]。

2021年5月1 日二诊。患者皮肤色素沉着减轻，瘀斑消减，暗褐色，口中知味，可做日常家务，夜间偶有热醒，大便每天1 次，舌淡紫苔薄黄，脉细。检查：铁蛋白5 514.0 ng/mL↑。处方：黄芪、益母草、仙鹤草各30 g，生地黄、丹参、炒白术、赤芍、白芍各20 g，熟地黄、当归、鸡血藤各15 g，淫羊藿、茯苓各10 g，肉苁蓉、炒黄芩各9 g，炙甘草6 g。每天1 剂，连续治疗28 d。

2021年6月2 日三诊，患者皮肤黄褐，未见瘀斑，瘀点少许，胃纳可，偶有便溏，舌淡苔薄白，脉浮滑有力，查铁蛋白1 907.3 ng/mL。处方：山药30 g，熟地黄、党参各20 g，当归、炒白术、白扁豆各15 g，陈皮12 g，鸡血藤、茯苓各10 g，炙甘草5 g。每天1 剂，连续治疗7 d。门诊随访时间2021年10月27 日。

按：患者AA 病史5年之久，因经济问题仅口服药物和输血治疗，原发病已造成机体极度虚弱，长期输血依赖使铁负荷过量，因脾胃亏虚，气机升降失职，浊气在上，则生嗔胀，出现口不知味、腹胀等真虚假实之象；又见乏力、夜间腹部疼痛，此为脾肾亏损，气血精生化不足，外界输注亦无力运化，反使铁之有形实邪堆积，代谢失常，积于腹中为痞块疼痛，由虚致瘀；铁过载发展中伤及肝肾，郁久成热毒、耗精伤液，患者干枯消瘦，全身皮肤已达黝黑程度，此为瘀血夹杂，因虚瘀导致的痰浊湿等病理产物所造成的临床表现，阻滞三焦气机升降，胶结难祛，混炼成毒，先天之本缺失，食少生化乏源，后天之本难补，无形之元气虚损，有形之瘀毒共存，由此形成恶性循环。初诊时以黄芪、熟地黄、炒白术补人身之气，补养之精，患者大便干为肾阳无力推动，管道枯涩，补阴以使舟行，沙参、生地黄、白芍、淫羊藿、肉苁蓉肾阴阳并补，填肾元以补全身。生地黄合白芍可祛血中浮热，减弱瘀滞日久煎血成块；鸡血藤联合赤芍、丹参活血，祛残留瘀血，且后两者有清热解毒之效，可清久滞积毒；联合仙鹤草可凉血止血，合当归不仅活血又可补血。茯苓、白术、炙甘草等取健脾之意，补养中焦，调达上下。一诊时因患者本体虚为主，虽有瘀滞但应补泻兼顾，以补为主；二诊时见苔黄，夜间偶有身热，表明患者元气已补到一定程度，此时重在于泻，减量补药如黄芪、淫羊藿、肉苁蓉之品，加大丹参量以活血消癥，赤白芍滋阴凉血，消浊化瘀，另增益母草加强祛瘀生新之力，炒黄芩祛中上焦虚热，调节枢机；三诊可见患者铁蛋白明显下降，皮肤色素褪去，但有便溏表现，因前期大量使用活血祛瘀解毒之品，此皆寒凉，中病即止，四诊合参后减仙鹤草、生地黄、丹参等寒凉之品，去芪、术、益母草、淫羊藿、肉苁蓉等避免过于补益，另加山药、白扁豆之品固护中焦，当归、鸡血藤及陈皮行气活血以祛残留瘀滞，三诊间隔时间唯二诊最久，可见祛瘀消毒性质胶着，是一个相对较长的过程，但有相关病案为鉴，在之后临床治疗输血依赖患者时可提供更多思路。

6 小结与展望

研究发现在铁过载-铁死亡转化中，铁过载产生的高水平ROS 刺激相关信号通路影响基因调控，发生自由基反应，使内皮功能受损、脂质代谢紊乱及血液高凝聚，加速脂质过氧化、炎症因子及病理产物堆积等诱导铁死亡发生的过程，与中医里“虚、瘀、毒”的病机演变密切相关。

铁过载患者气虚血亏，铁沉积损伤脉络，瘀血乃成，新血不生，痰瘀互阻，邪气聚拢，正气不足难以祛除后，久蕴成毒。血瘀在铁过载-铁死亡的发展中为病机进展的关键枢纽，铁过载介导的ROS 氧化刺激是铁过载-铁死亡转化的关键产物；把握铁过载-铁死亡转化机制的中医病机演变，以补肾滋阴、化瘀解毒法治疗铁过载-铁死亡依旧有法可循，为血瘀关键期及时阻断铁过载-铁死亡的转化提供新思路。