洛匹那韦/利托那韦联合α-干扰素治疗新型冠状病毒感染的疗效及对免疫功能的影响*

倪 薪,王 茜,曲英杰,倪 茗

1.牡丹江医学院附属红旗医院呼吸与危重症医学科,黑龙江牡丹江 157000;2.牡丹江市第一人民医院消化内科,黑龙江牡丹江 157000

目前对于新型冠状病毒引发的以呼吸系统疾病为主要表现的新型冠状病毒感染以对症支持治疗为主,仍然没有有效的特异性治疗药物及疫苗[1]。根据以往治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒感染的经验及相关临床及基础研究推测,洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)可能对治疗新型冠状病毒感染具有一定的疗效[2]。α-干扰素(INF-α)是一种非特异抗病毒治疗药物,具有较强的免疫调节作用,其雾化吸入对新型冠状病毒感染有一定的治疗作用[3]。目前LPV/r联合INF-α治疗新型冠状病毒感染是否可以提升疗效尚未明确,尤其是关于联合用药的安全性尚缺乏大样本对照研究结果,因此,评价LPV/r联合INF-α治疗新型冠状病毒感染的疗效及安全性具有较大意义。本研究采用多中心回顾性分析2020年1月28日至6月17日确诊的新型冠状病毒感染患者临床资料,观察新型冠状病毒感染患者单用LPV/r、INF-α雾化吸入,以及LPV/r与INF-α联合治疗后的疗效,并对药物不良反应(ADR)开展主动监测,为制订新型冠状病毒感染抗病毒治疗方案提供依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究采用多中心回顾性分析2020年1月28日至6月17日在湖北孝感应城中医院、绥河市人民医院、牡丹江康安医院、牡丹江医学院附属红旗医院确诊并经治疗顺利出院的270例新型冠状病毒感染患者临床资料。纳入标准:(1)符合《新型冠状病毒感染重症诊疗方案(试行第四版)》[4]中的新型冠状病毒感染相关诊断标准,如新型冠状病毒检测阳性;具有发热、呼吸道等症状;影像学检查可见肺炎表现。(2)年龄≥18岁。(3)临床资料完整。治愈出院标准:(1)体温恢复正常3 d以上;(2)呼吸道症状明显好转;(3)肺部影像学检查显示急性渗出性病变明显改善;(4)连续2次痰液、鼻咽拭子等呼吸道标本核酸检测阴性(采样时间至少间隔24 h)。排除标准:(1)哺乳期或妊娠期女性;(2)使用其他如阿比朵尔、磷酸氯喹、羟氯喹等抗病毒药物的患者;(3)未能按规定坚持用药10 d的患者;(4)合并恶性肿瘤患者;(5)心、肝、肾功能不全患者;(6)对治疗药物存在禁忌证的患者或严重过敏体质患者;(7)治疗前应用其他药物治疗者;(8)合并胃肠道疾病患者。根据治疗药物不同将270例患者分为LPV/r组、INF-α组和联合组,每组各90例。3组患者性别、年龄等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。本研究经牡丹江医学院附属红旗医院医学伦理委员会审核通过(202063)。

表1 3组患者一般资料比较(n或

1.2治疗方法 根据病情并依据《新型冠状病毒感染重症诊疗方案(试行第四版)》[4]对患者进行基础治疗(如呼吸支持、抗菌消炎、维持内环境平衡等)。在基础治疗的基础上,给予LPV/r组患者洛匹那韦/利托那韦(商品名:克力芝;厂家:艾伯维生素制药公司;批准文号:国药准字H20931306;规格:20 mg/50 mg)2片/次,2次/天,口服治疗,连用7 d;在基础治疗的基础上,给予INF-α组患者INF-α(商品名:赛若金;厂家:深圳科兴生物工程有限公司;批准文号:国药准字S1096005;规格:每支60 μg)雾化吸入治疗,成人每次500万U或相当剂量,以灭菌注射用水2 mL进行稀释,2次/天,连用7 d;在基础治疗的基础上给予联合组患者LPV/r和INF-α治疗,用法同上。

1.3疗效评价 (1)临床症状好转:①患者治疗前后发热、咳嗽、咽痛、食欲不振、乏力等各种症状。②治疗后退热时间、呼吸道症状缓解时间,其中退热时间为入院时患者发热(体温≥37.3 ℃),经治疗后体温恢复正常(<37.3 ℃)的时间;呼吸道症状缓解时间为入院时患者伴有呼吸道症状(咳嗽、咽痛等),经治疗后症状明显减轻所用的时间。(2)核酸转阴时间:患者入院时核酸检测为阳性,经治疗后连续2次咽拭子标本核酸检测为阴性判断为转阴,且连续2次核酸检测的时间应间隔≥24 h。转阴时间定义为治疗开始至连续2次转阴中的第一次转阴时间。(3)肺部影像学检查:收集所有患者治疗前后肺部CT检查结果,判断急性渗出性病变改善情况。(4)免疫功能:收集所有患者治疗前后淋巴细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数,采用流式细胞仪进行检测。

1.4ADR主动监测 由临床药师及ADR监测员应用诺氏评估量表[5]对所有患者的不良反应进行评价,该量表包括10个问题,将药物与不良反应的因果关系划分为确定(≥9分)、很有可能(5～8分)、可能(1～4分)、可疑(≤0分),若意见不一致则协商解决,不良反应包括腹泻、恶心、呼吸道感染、食欲不振、呕吐等;此外,肝功能异常监测:治疗前肝功能正常,并排除与肝功能损伤相关的合并症,用药后出现肝功能任意一项高于正常值上限则视为肝功能异常。

2 结 果

2.13组患者临床治疗效果相关指标比较 INF-α组患者退热时间、呼吸道症状缓解时间、核酸转阴时间、肺部影像学检查改善率与LPV/r组比较,差异均无统计学意义(P>0.05);与LPV/r组和INF-α组比较,联合组患者退热时间、呼吸道症状缓解时间、核酸转阴时间均缩短,肺部影像学检查改善率升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者临床治疗效果相关指标比较或n(%)]

2.23组患者治疗前后淋巴细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数比较 3组患者治疗前淋巴细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数比较,差异均无统计学意义(P>0.05);3组患者治疗后淋巴细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数均高于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05);与LPV/r组和INF-α组比较,联合组患者淋巴细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数均升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者治疗前后淋巴细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数比较

2.33组患者肝功能异常主动检测结果比较 经临床药师结合患者个体情况综合评估,LPV/r组、INF-α组和联合组患者由药物所致肝功能异常分别有18、10、20例,关联性评价为可能的分别有13、9、13例,3组均未发生3级以上的肝功能异常,LPV/r组、联合组分别有1例出现3级,其余均为3级以下。3组肝功能异常、关联性评价、严重程度分级及出院转归比较,差异均无统计学意义(P>0.05);联合组肝功能异常人数多于INF-α组,差异有统计学意义(P<0.05);联合组与LPV/r组肝功能异常人数比较,差异无统计意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组患者肝功能异常主动检测结果比较(n)

2.43组患者ADR主动检测结果比较 经临床药师结合患者个体情况综合评估,LPV/r组、INF-α组和联合组ADR总发生率分别为32.22%(29/90)、12.22%(11/90)、37.78%(34/90),LPV/r组与联合组最常见的为累及消化系统,主要表现为腹泻、恶心和呕吐,其次为皮疹/瘙痒。停药或减量后均有所好转。与INF-α组比较,LPV/r组和联合组腹泻、消化系统不良反应总人数及ADR总人数均较多,差异均有统计学意义(P<0.05);LPV/r组与联合组各项ADR人数比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 3组患者ADR主动检测结果比较(n)

3 讨 论

新型冠状病毒感染疫情自暴发以来给各国卫生、经济造成了严重影响。目前国内外尚无确切有效的抗病毒药物及疫苗治疗、预防新型冠状病毒感染,因此,探寻针对新型冠状病毒感染的有效药物对于控制患者病情及治疗有较大临床意义。

有研究表明,LPV/r具有抗人类免疫缺陷病毒(HIV)作用[6],并且在重症急性呼吸综合征(SARS)体内外均积累了较为充足的研究数据,具有抗SARS冠状病毒的作用[7-8]。2019年12月我国湖北省武汉市暴发新型冠状病毒感染疫情,该病毒与SARS病毒基因组序列高度同源,因此从既往治疗SARS的经验、相关基础、临床研究推测LPV/r对新型冠状病毒感染可能具有一定的治疗作用。疫情早期,一项针对我国湖北省武汉市HIV感染人群的回顾性研究显示,采用含LPV/r治疗方案的HIV感染者(199例)未感染新型冠状病毒,表明LPV/r可能对预防或治疗新型冠状病毒感染有一定积极作用[9]。另有研究显示,LPV/r可能通过抑制新型冠状病毒感染病毒内肽酶C30而起抗病毒作用[10]。INF-α是一种非特异抗病毒治疗药物,具有较强的免疫调节作用。中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅颁布的多版新型冠状病毒感染诊疗方案均建议试用LPV/r、INF-α等药物进行抗病毒治疗,但目前对于LPV/r抗新型冠状病毒感染疗效的判断均为体外研究试验推断及小样本研究,证据不甚充足。因此,对LPV/r联合INF-α治疗新型冠状病毒感染患者的确切疗效及安全性进行研究很有必要。本研究采用多中心回顾性分析在湖北孝感应城中医院、绥河市人民医院、牡丹江康安医院、牡丹江医学院附属红旗医院确诊并经治疗顺利出院的270例新型冠状病毒感染患者的临床资料,分析LPV/r联合INF-α治疗的有效性及安全性。在T淋巴细胞分类中,CD4+代表T辅助细胞,而CD8+代表T抑制细胞和T杀伤细胞。CD4+T淋巴细胞是HIV感染的主要靶细胞,而其本身又是免疫反应的中心细胞,CD8+T淋巴细胞是免疫反应的效应细胞,CD4+和CD8+T淋巴细胞计数升高表明机体免疫功能增强[11]。本研究结果显示,联合组患者治疗后淋巴细胞计数、CD4+T淋巴细胞计数、CD8+T淋巴细胞计数均高于LPV/r组和INF-α组,表明患者免疫保护性细胞因子增多,联合治疗更易形成免疫系统清除病原体。在治疗有效性方面,LPV/r联合INF-α能够缩短患者核酸转阴时间,提高患者肺部影像学检查改善率,由此提示联合用药有助于促进患者康复。

经临床药师结合患者个体情况综合评估,3组肝功能异常、关联性评价、严重程度分级及出院转归比较,差异均无统计学意义(P>0.05);联合组肝功能异常人数多于INF-α组,但与LPV/r组比较无差异,3组均未发生3级以上的肝功能异常。有研究显示,新型冠状病毒感染引起的肝功能损伤多为继发性损伤,病毒入侵人体后激活机体炎症因子风暴,这可能是引起肝功能损伤的主要原因之一[12]。因此,临床应用LPV/r治疗时可给予甘草酸等保肝药物。此外,本研究结果显示,LPV/r组、INF-α组和联合组ADR总发生率分别为32.22%、12.22%、37.78%,LPV/r组与联合组最常见的为累及消化系统,主要表现为腹泻、恶心和呕吐,其次为皮疹/瘙痒。与INF-α组比较,LPV/r组和联合组腹泻、消化系统不良反应总人数及ADR总人数均较多;LPV/r组与联合组各项ADR人数比较无差异。提示临床上联合LPV/r和INF-α治疗新型冠状病毒感染时应注意其对消化系统的损伤,及时给予相应措施以减轻不良反应。分析原因,新型冠状病毒感染初期会伴有腹泻症状,因此,临床上在使用LPV/r治疗时应严密监视腹泻等发生情况,及时给予蒙脱石散、活菌制剂等对症治疗,必要时停药处理。

综上所述,在使用LPV/r的基础上联合INF-α治疗新型冠状病毒感染时,可缩短单一用药治疗时的核酸转阴时间,提高患者肺部影像学检查改善率,但与单用INF-α比较,联合用药的ADR人数有所增加,因此,临床联合用药时应注意其安全性。本研究仅纳入了2020年1月28日至6月17日出院的患者,6月17号以后出院及仍在院治疗的患者信息并未纳入本研究,可能存在偏倚,后期应扩大样本量,收集更多患者数据进一步深入探讨。