儿童肾综合征出血热临床特征及重症危险因素分析

杨希茹,闫 乐,宋 鹤,王小燕,张玉凤

西安交通大学附属儿童医院感染科,陕西西安 710003

肾综合征出血热(HFRS)是由汉坦病毒引起的以啮齿类动物(最常见为鼠类)为主要传染源的一种急性自然疫源性疾病。我国每年HFRS发病人数占全球发病总数的90%以上,是全球HFRS危害最严重的国家,而西安市处于HFRS长期存在状态[1]。儿童作为HFRS发病的一类特殊人群,近年来发病率有明显上升趋势[2],约占HFRS总发病人数的10%[3]。关于儿童HFRS的研究相对较少,特别是重症HFRS,且儿童HFRS的临床症状不典型,易发生漏诊、误诊。因此,总结分析儿童HFRS的临床特点、实验室检查结果及发生重症HFRS的危险因素,对指导儿童HFRS尤其是重症HFRS的早期识别及治疗有重要意义。本研究旨在探讨儿童HFRS(主要居住在西安市及周边)的临床特征、发生重症HFRS的危险因素等情况,以期积累对HFRS(尤其是重症)的认识及救治经验,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2021年12月在本院感染科住院治疗的诊断为HFRS的150例患儿为研究对象。纳入标准:根据患儿临床症状、体征及流行病学史,结合实验室检查(患儿HFRS血清特异性抗体阳性或病毒RNA均为阳性)进行诊断,诊断标准符合最新《肾综合征出血热防治专家共识》[4]。排除标准:(1)HFRS临床诊断依据不足或HFRS血清学检查阴性;(2)合并严重肾病、肝病、自身免疫性疾病、先天性疾病、遗传代谢性疾病等。根据HFRS临床表现分为4型:轻、中、重、危重型。将轻、中型作为轻症HFRS组(101例);重、危重型作为重症HFRS组(49例)。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2资料收集方法 通过收集150例HFRS患儿的病历资料,对其流行病学特点、临床表现、临床常见的实验室检查指标(白细胞计数、血小板计数、降钙素原、丙氨酸氨基转移酶、清蛋白、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶、血钠、血钾、尿常规)、治疗转归等进行回顾性分析,其中血小板计数、清蛋白、血钠、血钾为最小值,其余均为最大值。

2 结 果

2.1流行病学资料

2.1.1时间分布 2019年1月至2021年12月确诊为HFRS的150例患儿每月均有报告,11、12月为发病高峰(78.66%)。见图1。

图1 150例HFRS患儿不同月份的发病例数

2.1.2地区分布 对150例HFRS患儿居住地进行统计,起病隶属西安市的区县120例(80.00%),隶属渭南市的区县9例(6.00%),隶属咸阳市的区县7例(4.67%),隶属商洛市、宝鸡市的区县各4例(2.67%),隶属延安市的区县3例(2.00%),隶属三门峡市阳平镇、毫州市龙扬镇及榆林市清涧县各1例(0.67%)。150例HFRS患儿中来自周边农村134例(89.33%),来自城区16例(10.67%),其中有2例居住在城区但有明确乡村旅居史。

2.1.3人口学特征 150例HFRS患儿中男110例,女40例,性别比为2.75∶1.00;其中0～1岁患儿3例(2.00%),>1～3岁患儿8例(5.33%),>3～6岁患儿21例(14.00%),>6～12岁患儿85例(56.67%),>12岁患儿33例(22.00%);年龄最小5月5天,最大17岁,中位年龄9岁11月(6岁8月,11岁7月)。

2.2重症HFRS组与轻症HFRS组临床特征比较 重症HFRS组住院天数、热程及颜面、咽和颈胸部皮肤黏膜充血潮红(三红)症状、皮肤瘀斑发生率均高于轻症HFRS组,差异均有统计学意义(P<0.05);两组性别、年龄、发热及头痛、腰痛和眼眶痛(三痛)症状、呕吐及腹痛、腹泻、抽搐发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 重症HFRS组与轻症HFRS组的临床特征比较[n/n或M(P25,P75)或n(%)]

2.3重症HFRS组与轻症HFRS组实验室检查指标水平比较 重症HFRS组白细胞计数、降钙素原、丙氨酸氨基转移酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶水平,以及尿蛋白和尿红细胞阳性比例均高于轻症HFRS组,血小板计数、清蛋白、血钠、血钾水平均低于轻症HFRS组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 重症HFRS组与轻症HFRS组实验室检查指标水平比较[M(P25,P75)或或n(%)]

2.4发生重症HFRS的多因素Logistic回归分析 以是否为重症HFRS(否=0,是=1)作为因变量,以白细胞计数、降钙素原、丙氨酸氨基转移酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶、血小板计数、清蛋白(均原值输入)作为自变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示,清蛋白水平降低、肌酸激酶同工酶水平升高是发生重症HFRS的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 发生重症HFRS的多因素Logistic回归分析

2.5清蛋白、肌酸激酶同工酶对重症HFRS的诊断价值 ROC曲线分析结果显示,清蛋白、肌酸激酶同工酶最佳截断值为30.5 g/L、31.5 U/L时,诊断重症HFRS的曲线下面积分别为0.882、0.767。见表4、图2。

表4 清蛋白、肌酸激酶同工酶对重症HFRS的诊断价值

图2 清蛋白、肌酸激酶同工酶诊断重症HFRS的ROC曲线

2.6治疗及转归 所有确诊的HFRS患儿均给予内科综合治疗,早期给予抗病毒、中晚期给予对症治疗等。重症HFRS患儿中有20例行血液透析治疗,8例患儿给予有创呼吸机辅助通气治疗,所有患儿无死亡,均治愈出院。

3 讨 论

由汉坦病毒感染引起的HFRS可导致全身广泛性小血管损伤,典型病例的病程分为5期,包括发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。儿童作为一类特殊人群,近年来在年龄小于15岁的儿童中HFRS的发病率有增加趋势[5],HFRS临床表现多不典型,尤其是重症患者,病程可呈现重叠,容易漏诊[6-7]。目前国内外关于儿童感染汉坦病毒后的研究报道很少,诊断和治疗经验多依赖有限的病例报道。

HFRS流行表现出明显的季节性特征,姬鼠传播者在11～12月达到了峰值[8]。本研究中150例HFRS患儿11、12月发病例数为118例(78.67%),有明显季节发病高峰期,符合陕西省关中地区以姬鼠型为主要传染源的发病特点。150例HFRS患儿发病地区分布主要集中在西安市,占病例报告总数的80.00%,且多来自周边农村(89.33%),与既往西安市HFRS流行特征分析的结果大致一致[2,9]。在人群分布上,男孩发病人数与女孩发病人数之比为2.75∶1.00,男孩明显多于女孩,年龄分布在>6～12岁为85例(56.67%),学生比例高,可能与近年来学生病例有活动范围大、易引起聚集性等特点有关,成为HFRS发病的重点关注人群[1,10]。

本研究的临床表现多不典型,149例(99.33%)患儿均有非特异性症状发热,大多数患儿出现消化道症状(呕吐及腹痛),具有HFRS特征性“三痛”表现者仅占22.00%,低于高君兰等[11]报道的37.83%和白晶晶等[12]报道的33.33%,高于冯丽娟等[13]报道的12.50%;特征性“三红”表现超过半数(61.33%),高于高君兰等[11]报道的29.72%、白晶晶等[12]报道的20.78%及冯丽娟等[13]报道的16.10%,其余非特异性症状如球结膜水肿、皮肤瘀斑、腹泻、抽搐均不足半数。近年来,儿童HFRS的临床表现缺乏典型性,可能与病毒变异、人群身体素质提高及儿童归属特殊群体有关,具体原因尚待进一步研究。本研究中重症HFRS组住院天数、热程及三红症状、皮肤瘀斑发生率均高于轻症HFRS组,相对于轻症HFRS患儿,重症HFRS患儿更容易出现三红症状、皮肤瘀斑,且住院天数及热程更长。因此,当患儿出现发热时间长、特征性三红症状、皮肤瘀斑表现时需警惕这些重症预警指标,早期识别、积极救治。

对于临床常见的HFRS实验室检查指标,本研究结果显示,重症HFRS患者白细胞计数、降钙素原、丙氨酸氨基转移酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶同工酶水平,以及尿蛋白和尿红细胞阳性比例均高于轻症HFRS组,而血小板计数、清蛋白、血钠、血钾水平均低于轻症HFRS组,差异均有统计学意义(P<0.05),提示这些可作为重症HFRS的早期预警指标。DU等[14]、JIANG等[15]及谢青等[16]的研究结果均显示重症HFRS组患儿血小板计数、清蛋白水平低于轻症HFRS组,与本研究结果一致。本研究还发现,清蛋白水平降低、肌酸激酶同工酶水平升高是发生重症HFRS的独立危险因素(P<0.05),其诊断重症HFRS的最佳截断值分别为30.5 g/L、31.5 U/L,在临床中可作为参考。

汉坦病毒具有泛嗜性特点,感染人体后可在血管内皮细胞、骨髓、肝、脾、肺、肾和淋巴结等组织中增殖,引起血管内皮细胞受损、血管通透性增加,导致白细胞异常释放和过度增生,在一定程度上白细胞计数可反映机体的炎症反应程度[15,17]。梁克山等[18]研究发现,汉坦病毒可通过直接攻击骨髓巨核细胞造成细胞功能障碍进而导致血小板计数减少。而LÜTTEKE等[19]研究发现,汉坦病毒感染巨核细胞后,易成为细胞毒性T淋巴细胞攻击感染的巨核细胞的靶点,从而引起巨核细胞数量减少,导致血小板生成减少。FAN等[20]研究表明,患儿白细胞计数升高和血小板计数降低与HFRS的严重程度加重及预后不良有关,可预测病情严重程度和危重症患者生存率。TURCINOV等[21]临床研究结果显示,白细胞计数与疾病严重程度呈正相关。本研究发现,重症HFRS组白细胞计数高于轻症HFRS组,血小板计数低于轻症HFRS组,差异均有统计学意义(P<0.05)。白细胞及血小板计数可反映HFRS的严重程度,但本研究提示它们并不是判断HFRS病情轻重的独立影响因素,可能与早期合理并及时诊治使多数重症患者病情好转、检测指标并非急性期最高的白细胞计数及最低的血小板计数有关。

HFRS可引起患者全身系统受累,尤其是重症HFRS对心、肝、肾等重要脏器可有不同程度损害。DU等[14]和谢青等[16]研究表明,清蛋白可影响HFRS的预后,与本研究发现清蛋白是重症HFRS的独立影响因素相一致,可能与病情发展为重症HFRS后引起肝细胞严重损伤,导致清蛋白水平降低有关。在儿童HFRS治疗过程中需要动态监测肝功能,发现清蛋白水平低时,需警惕病情向重症发展。肾脏是汉坦病毒侵犯的最主要器官,病情越重,肾脏有效循环血量减少、肾血流量不足,导致肾小球滤过率下降、肾小管损伤甚至肾衰竭。本研究结果显示,重症HFRS组尿素氮、肌酐水平均高于轻症HFRS组,与DU等[14]的观点一致,且重症患儿尿蛋白及尿红细胞阳性比例也高于轻症患儿。对于肾损害严重的HFRS患儿,应及时正确评估病情,早期干预,尽早行持续肾脏替代治疗,以提高临床疗效。另外,汉坦病毒也可损伤心脏,心肌受损后可引起心肌酶谱升高,陈亚绒等[22]报道表明,HFRS患者中心肌酶谱高达93.03%异常。另有研究表明,心肌酶谱升高与HFRS的严重程度相关[16,23-24]。本研究发现,重症HFRS组肌酸激酶同工酶水平高于轻症HFRS组,当肌酸激酶同工酶水平高于31.5 U/L时,有发展为重症HFRS的可能,在临床治疗中应作为参考。

HFRS作为一种起病急、进展迅速、病情发展危重的传染病,儿童临床表现不典型且重症患儿较多,易被误诊及漏诊,早期识别重症HFRS,对患者救治、预后至关重要。