针刺治疗乳腺增生作用机制研究进展

于 川 张 蕊

北京市平谷区中医医院针灸科，北京 101200

乳腺增生（mammary gland hyperplasia，MGH）是临床最常见的良性乳腺疾病，是由于乳腺实质和间质不同程度的增生和复旧不全致使乳腺结构的紊乱[1]。MGH 临床表现为乳房疼痛、乳腺张力增高、乳腺局限性增厚、结节伴或不伴乳头溢液[2]。中医学将本病归为“乳癖”范畴。MGH 具有一定的恶变倾向，癌变率为2%～4%，是乳腺癌的危险因素之一[3]。由于现代生活的节奏增快，工作和竞争压力增加，MGH 发病率达70%～80%，且有增高及低龄化趋势，影响女性身体及心理健康[4-5]。MGH 治疗有口服激素类药物、中药、针灸、推拿和手术切除等多种方式，相比药物疗法，针刺治疗MGH 具有明显优势，总有效率达90%以上[6]。因针刺治疗MGH 作用机制缺乏系统性的总结，笔者结合近年来MGH 的病理机制，从针刺调节内分泌功能、免疫功能、基因表达、血液循环、周围神经几个方面论述，以期为将来深入研究提供参考。

1 中医对MGH 病因病机的认识及针刺治疗MGH 穴位处方概述

中医认为乳癖的病因病机多为气滞、血瘀、痰湿等凝结于乳房，阻塞经络，不通则痛。临床证型多分为肝郁痰凝型和冲任失调型[7]。有学者对中医体质类型与MGH 相关性进行meta 分析，结果发现阳虚质、阴虚质、血瘀质，特别是气郁质人群更易罹患MGH[8]。章玲等[9]基于关联规则法分析MGH 选穴配伍规律，126篇文献中使用频次前3 位为膻中、乳根、期门，使用频次前3 位的经络为足阳明胃经、任脉、足太阳膀胱经。许凌雪等[10]对针灸治疗MGH 取穴规律进行总结，118 篇文献中使用频率在前4 位穴位为膻中、阿是穴、乳根、足三里。杨启帆等[11]分析针灸治疗MGH的选穴规律，使用频次较高的腧穴为太冲、膻中、三阴交、足三里、乳根，使用频次较高的经络为足阳明胃经、足厥阴肝经、任脉等。窦报敏等[12]基于复杂网络分析发现膻中、屋翳、足三里、肩井是针刺治疗MGH 核心腧穴，多取足阳明胃经、任脉、足厥阴肝经腧穴。从上述研究可以得出针刺治疗MGH 穴位处方原则为胸部近部取穴和远道辨证取穴相结合，辨证取穴多以疏肝健脾为主，以达到标本兼顾之效果。

2 针刺治疗MGH 相关机制研究

一般认为MGH 与乳腺癌具有共同的致病危险因素，因此，精神创伤、不良性格、高脂高蛋白饮食、乳腺癌家族史、较短的母乳喂养时间、内分泌失调等导致乳腺癌发病重要因素，也是MGH 致病的协同因素[13-14]。针刺可从内分泌功能、免疫功能、基因表达、血液循环等方面进行调节，达到治疗目的。

2.1 针刺调节内分泌功能

乳腺是内分泌系统所分泌的激素调控器官之一，受多种激素调控，雌激素（estrogen，E）和雌激素受体（estrpgen receptor，ER）、孕激素（progesterone，P）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）、催乳素（prolactin，PRL）和催乳素受体（prolactin receptor，PRLR）相结合，调节乳腺细胞的增殖和凋亡，E、PRL 水平升高、E 与P比例失常均可导致乳腺组织增生[15-16]。有研究发现，通过调节MGH 模型大鼠血雌二醇（estradiol，E2）、P 和PRL 含量，可改善乳腺腺泡和乳腺组织导管扩张，进而治疗MGH[17]。

针刺对内分泌功能调节作用有着不同的研究结论。赵娴等[18]针刺MGH 模型大鼠天宗、肝俞、足三里、膻中、屋翳、合谷，使用酶联免疫吸附试验检测血清E2、P、PRL 水平，免疫组化法检测乳腺组织PRLR、ER、PR 阳性表达情况。发现针刺可降低大鼠血清E2、PRL 水平，升高P 水平，抑制PRL 与PRLR 结合，降低ER、PR 表达，促使MGH 组织复旧，优于空白对照。多项临床研究发现，针刺配合中药汤剂可降低MGH患者血清E2和PRL 含量，提高P 含量[19-20]。也有研究发现，针刺前后MGH 患者的E2、P、PRL 中任何一种或比例未有明显变化[21]。ER 分为雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）和雌激素受体β（estrogen receptor β，ERβ），E2与ERα 结合，使乳腺细胞高效增生，E2与ERβ 结合产生抑制效应。E 产生的增殖效应与ERα 和ERβ 的比例有关。研究发现，针刺可抑制MGH 模型大鼠E2与ER 结合，降低乳腺组织对E2的敏感性，下调ERα 表达和上调ERβ 表达[22]。电针丰隆、足三里、三阴交可降低E2水平，下调大鼠卵巢组织ERβ 的高表达，从而调节血清E2活性[23]。E 激活的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）信号通路在乳腺癌细胞增殖和凋亡中具有重要作用，针刺MGH 大鼠膻中和三阴交穴，可抑制MARK 信号通路，减少乳腺小叶腺泡数、腺泡腔直径及导管直径[24-26]。

针刺局部取穴可直接促进乳房组织的气血运行畅通，针刺部位的机械信号可转换为生物电信号，活跃乳腺组织的生理功能，进而改变病理状态。足阳明胃经和足太阴脾经均循行过乳房，脾胃失和，痰浊内生，壅塞经络，则发生乳癖，从经络循行的角度，脾胃经穴位对乳癖有治疗作用。“女子以肝为先天”，肝主疏泄气机，条畅情志，肝气郁而不达，气机滞而不畅，则血凝而壅滞。E 可通过5-羟色胺系统对情绪产生影响[27]。月经期前是E 水平不稳定的阶段之一，临床不少医家治疗MGH 都从疏肝解郁入手，提示针刺疏肝解郁的穴位可能通过调整E 水平以达到舒调气机、调畅情志的作用。冲任二脉与乳房关系密切，冲任之气血，上行为乳汁，下行为经水，乳腺气血受冲任调节。针刺下腹关元、气海等调节冲任的穴位治疗MGH可取得较好效果[28]。调补冲任针灸法能够显著改善患者卵巢功能，促进内分泌系统趋于稳定平衡[29]。综合上述研究，针刺局部穴位配合辨证取穴，可对内分泌系统进行调节，从而改善增生组织。同时提示针刺对MGH 调节可能不在单一激素水平变化，可能对多种激素共同调节，还可在分子水平上调节多种激素受体表达和信号通路，从内分泌系统多层面进行调节，以抑制乳腺组织的过度增殖。

2.2 针刺调节免疫功能

激素分泌紊乱常伴随免疫功能的变化，免疫功能的稳定依赖于CD4+和CD8+两种细胞维持一定比例，CD4+/CD8+比值异常是乳腺癌患者预后不良独立危险因素之一[30]。MGH 患者CD4+低于正常值，CD8+高于正常值，两者的比值低于正常值。郭新荣等[31]电针MGH 大鼠天宗、肝俞、足三里、屋翳、膻中、三阴交，采用流式细胞仪检测大鼠血T 淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。发现电针可调节MGH大鼠T 淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，改善乳房外观及乳腺组织形态。E2异常增多可导致免疫因子白细胞介素-2 降低和肿瘤坏死因子-α 升高。针刺可提高人体白细胞介素-2 含量、降低肿瘤坏死因子-α 含量，从而增强机体免疫功能[32]。张卫华等[33]发现，针刺可提高MGH 大鼠白细胞介素-2 含量﹑降低肿瘤坏死因子-α 含量，促进增生乳腺组织恢复。提示针刺可能通过调节免疫分子含量及比值，提高乳腺细胞的自身修复能力，以有助于增生乳腺组织恢复正常。从中医角度讲，针刺通过疏通经络，调节人体气血阴阳，激发人体正气，“正气存内，邪不可干”，以达到治病目的。

2.3 针刺调节基因表达

乳腺组织规整源于乳腺细胞在增殖与凋亡之间维持一定的平衡。乳腺细胞增殖和凋亡失衡，过度增殖或凋亡减退则易形成MGH。细胞凋亡受B 淋巴细胞瘤-2 基因（B cell lymphoma-2，Bcl-2）、p53、p16 等多种基因控制。Bcl-2 可抑制细胞凋亡[34]。研究发现，针刺可抑制Bcl-2 表达，通过促进细胞凋亡而减少乳腺组织过度增生[35]。徐庆鑫等[36-37]发现针刺膻中、足三里、太冲可调节MGH 大鼠乳腺组织内的促凋亡基因、死亡受体、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的mRNA 表达，促进乳腺细胞凋亡，使乳腺组织恢复正常。上述研究提示，针刺可通过调节乳腺细胞凋亡相关的基因表达，促进细胞凋亡，进而调节乳腺组织形态。

2.4 针刺调节血液循环

对乳房供血的动脉主要有腋动脉分支、胸内动脉和肋间动脉后支，乳腺静脉引流从臂丛开始直至乳晕周围。乳房的动脉和静脉血管数量和血流量是可变的。高水平的血管内皮生长因子和碱性成纤维生长因子可促进乳腺组织生成新的周围血管。过多的E 可通过新生成的血管作用于乳腺组织，促进乳腺组织增生。研究显示，针刺膻中、足三里、太冲，可以降低MGH 大鼠血清中血管内皮生长因子、碱性成纤维生长因子含量[38]。有学者观察针刺可降低MGH 患者血管内皮生长因子和碱性成纤维生长因子水平[18]。针刺可有效减少MGH 增生区域的血流信号，改变乳腺组织的血管形状和数目[39]。上述研究提示，针刺可通过减少乳腺组织血管生成因子含量，降低乳腺组织外周的新生血管数量，降低血液流量而改善增生乳腺组织。

2.5 针刺调节周围神经系统

神经纤维通过产生相应的神经递质，以调整所支配组织的代谢活动，进而影响组织结构和生理变化。乳腺组织受第2～6 肋间神经的支配，研究显示，切断相应的肋间神经，乳腺组织中ER 和PR mRNA 含量显著下降，与正常组存在明显差别[40]。膻中穴下有第4肋间神经、乳根穴下有第5 肋间神经，期门穴下有第6 肋间神经，针刺胸部局部穴位可直接调节神经系统，改善乳腺组织形态。

3 小结

从现代医学角度认为内分泌、免疫功能失调等是MGH 发病的重要原因之一，针刺局部结合疏肝解郁、健脾化痰、调和冲任辨证治疗，可取得较好效果。从内分泌角度，针刺可调节多种激素水平、激素受体的表达及信号通路；从免疫角度，针刺可通过调节免疫分子含量，提高乳腺细胞的修复能力；从基因角度，针刺可调节乳腺细胞的凋亡基因表达，促进细胞凋亡；从组织学角度，针刺可抑制乳腺组织生成新生血管，改善乳腺血液供应，还可直接调节乳腺外周神经，进而改善MGH。乳腺受下丘脑-垂体-卵巢轴来调控，目前研究多为单一机制研究，中医学注重整体观念，未来应从多角度、多层次、多靶点形成网络结构体系来开展研究，如腧穴-中枢-外周机制、神经-内分泌-免疫机制等，并要加强针刺治疗不同证型MGH 的临床研究机制，为针刺治疗MGH 提供规范治疗方案及理论依据和高质量证据支持。