中医药对肺结节的管理与干预策略

李 玥 刘 瑞 花宝金

1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053

肺癌是威胁居民生命健康的重大慢性疾病，其发病率与死亡率位居我国首位，是恶性肿瘤防控面临的重大挑战。随着低剂量螺旋CT（low-dose computed tomographic，LDCT）作为肺癌筛查公认的标准工具，肺结节检出率显著上升，其作为早期肺癌与癌前病变的主要表现形式，具有异质性强、分类复杂、良恶性不明的特点[1]；恶性率可达6%～82%[2]。肺结节的检出即进入长期随访复查-稳定-等待循环阶段，处于“易检难治”的局面，带来较多临床与社会问题。近年来，现代医学对肺结节管理与干预体系的建设渐趋完善；同时，“治未病”思想指导下的中医药已经在肿瘤防治中展现其优势作用，学者对中医药参与肺结节临床管理的探讨与研究逐渐增多[3-4]。本文对肺结节标准化管理与干预体系，及具有中医药特色的肺结节管理与干预体系进行论述，并结合个人临床与科研体会，对中医药管理与干预肺结节的不足之处进行探讨，以期为肺结节中西医临床诊疗与研究提供新思路。

1 肺结节标准化管理与干预体系

1.1 肺结节管理体系的形成

1992 年国际早期肺癌行动计划首次提出LDCT能够在较早阶段检出肺癌[5]。2011 年，国家肺癌筛查试验表明，LDCT 能够将肺癌死亡率相对降低20%[6]。此后，各国陆续开展肺癌筛查试验，基于我国人群开展的试验结果显示，肺结节阳性检出率为29.89%，Ⅰ期肺癌检出率为0.97%，LDCT 筛查在肺癌早期防治中的作用被进一步证实[7]。2021 年，国家癌症中心发布《中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》[8]，建议对肺癌高风险人群开展LDCT 筛查，并根据肺结节性质与大小规范影像学随访时间，形成较为完备的肺结节管理体系，为临床工作者提供指导。

1.2 肺结节筛查诊断的完善

人工智能（artificial intelligence，AI）在处理高通量、多维度信息中具有显著优势，已在肺结节筛检中彰显成效并达成专家共识[9]。研究表明，AI 辅助的肺癌筛查能够显著缩短阅片时间，其灵敏度可达96.7%，降低了肺癌筛查的假阴性率[10-11]。同时，将AI 技术与肿瘤三级预防策略相结合，提出AI 有望为阐明恶性肿瘤病因和实现人群精准风险评估提供证据，并在辅助判断恶性肿瘤病理分型、预测疗效方面展现价值。基于AI 的肺结节风险预测模型研究在现阶段正逐步开展，为肿瘤防控提供新的机遇。

1.3 肺结节风险评价的优化

影像组、液体活检、转录组等多组学技术的融合为肺结节的风险预测提供了新方向。研究证实，基于影像组构建的肺结节良恶性预测模型敏感度与可信度显著提高，在学习集及验证集的曲线下面积分别为0.836 和0.809[12]；肿瘤自身抗体PGP9.5、SOX2、GAGE7等在早期非小细胞肺癌中表达较高[13]；外泌体、microRNA 等能够为非小细胞肺癌的早期诊断提供辅助[14-15]；循环肿瘤DNA 甲基化测序在良恶性结节的早期鉴别中展现出较高的灵敏度与特异度[16]。由于肺结节异质性高，单组学模型精度受限，建立多组学技术融合的预测模型成为研究的新方向。

1.4 肺结节干预措施的改进

手术切除是高危肺结节的首选治疗措施，肺叶切除是常见术式，术后肿瘤复发率低，多数患者无需进行放化疗等后续治疗。研究发现，术中病理诊断可指导术式选择，避免过度治疗[17]；但目前循证等级不足，方案尚未得到普及。经皮消融技术常被用于不能耐受或拒绝手术的早期肺癌患者中，这类治疗手段创伤较小，手术风险低，为存在基础疾病的患者提供了治疗可能。但是这类方法对肺结节的直径依赖性高，肿瘤大小与预后具有较强相关性，且术后是否会出现新发结节、治疗后是否存在肿瘤细胞残留仍需进一步明确[18]。

目前，基于现代医学技术的肺结节标准化管理与干预体系已经形成，但仍存在随访等待期长、术前缺乏有效干预措施、AI 假阳性率高等问题。中医药具有人用普遍性强，个体化诊疗的优势。因此，将中医药应用于肺结节的管理与干预中，与现代医学优势互补具有重要意义。

2 建立具有中医药特色的肺结节管理与干预体系

2.1 基于体质的肺癌筛查

体质是个体在先天遗传和后天获得的基础上表现出的形态结构、生理机能、心理状态等方面综合的、相对稳定的特质，是疾病形成与进展的土壤条件[19]。既往研究对体质与各学科疾病发生的相关性进行探索发现，气郁质、痰湿质、血瘀质人群易患乳腺增生病[20]；痰湿质是痛风发病的前提条件[21]；气虚质、阳虚质、气郁质可能是肺结节的主要偏颇体质[22-23]。上述结论均提示体质可能在预测疾病发生的过程中发挥优势作用，目前已有研究将体质与疾病危险因素相关联[24]。LDCT 筛查能够早期发现肺癌并降低其死亡率，但无法预防肺癌的发生，建议将中医体质筛查引入肺癌防治体系，结合体质进行肺癌发生风险预测，改变机体内部土壤环境，预防肺结节与肺癌的发生。

2.2 基于证候的风险评估

证候是疾病当前阶段的病理概括，是机体内在状态的外在表征，能够伴随疾病进展动态演变。既往研究发现，乳腺良性结节多为肝郁气滞证，乳腺恶性肿瘤多为痰瘀互结证[25-26]；大肠息肉患者以大肠湿热证为主，大肠癌患者多为湿热瘀毒内聚[27-28]；伴随病程进展，恶性风险较高的肺结节证候常由虚实夹杂向实证转化[29]。课题组前期研究发现，肺结节进展者痰湿证、血瘀证占比更高，进一步证实证候与肺结节的恶性风险存在显著相关性，是肺结节良恶性判断重要依据[30]。现有肺结节恶性风险预测模型尚无中医证候参与，构建纳入证候的肺结节恶性风险预测模型，对于提升模型灵敏度与特异度、指导治疗方案的制订具有重要价值。此外，其可操作性强、成本较低，具有更好的普适性与外推性。

2.3 肺结节的多维度中医治疗

“整体观”“恒动观”思维指导下的中医药具有无创伤、个体化的特点，能够在肺结节的早期干预中发挥优势作用，中医药早期干预肺结节总体有效率可达37.43%[31]。基于中医药多维诊疗的特点，临床医生可将辨体论治与辨证论治相结合，对随访期肺结节早期干预，或可抑制结节进展、避免手术创伤。同时，中医药治疗方法多样，对于评估恶性风险较低的肺结节，可予药食同源类中药治疗或采用中药外治法治疗，如穴位贴敷、导引术（太极拳、五禽戏、八段锦）等[32]。由于情志变化与肺结节的发生、发展具有相关性，运用情志疗法治疗肺结节具有显著效果[33]。

2.4 肺结节中医药管理与干预平台

在肺结节的全程诊疗中，有效的管理能够避免过度检查、过度治疗及病情迁延，缓解患者紧张、焦虑情绪，减轻社会医疗负担。基于此，重庆医科大学附属第一医院建立肺结节与肺癌全程智能管理云平台，为肺结节患者提供网络化全程管理[34]；花宝金教授团队最早建立中医药早期预防肺癌（肺结节）平台，动态评估肺结节风险状况，为患者提供及时的医疗咨询与指导，实施个体化管理与诊治。目前，相关管理平台仍在起步阶段，提升动态风险评估的特异性，辅助制订个体化诊疗方案，给予饮食、运动、情绪纾解等生活指导，纳入地方及乡镇人群、扩大平台覆盖范围，是完善平台建设的下一目标。

尽管中医药在肺结节的管理与干预中已经发挥一定优势作用，并开展了小规模的临床研究，但仍存在个体诊疗差异大、缺乏规范诊疗方案、疗效评价标准尚不完备等问题，体系亟待进一步完善。

3 优化中医药管理与干预肺结节的策略与思考

3.1 中医药管理与干预方案的规范

国内外指南以肺结节的性质、大小为依据制订随访复查方案，未将随访期干预措施纳入指南，目前尚无中医药管理与干预肺结节的规范实施方案形成[8]。中医药具有多维诊疗的特点，需综合证候、体质及结节影像学特征以判断预后，将辨体论治与辨证论治相结合、内治与外治相结合以制订个体化临床管理与干预方案。因此，临床医生具有较强的主观性，亟须形成规范的肺结节中医药管理与干预方案，优化中医药在肺癌高危人群的使用及应用策略，并为相关临床研究的开展提供客观依据，为早期肺癌防控奠定基础。

3.2 中医药最佳干预周期的明确

研究表明，中医药干预3～6 个月能够使肺结节恶性风险降低，临床疗效显著，但干预最佳节点与时长尚不明确[31,35]。肺结节异质性高，其对药物的敏感度存在较大个体差异，寻找不同类型肺结节的最佳干预节点及有效干预时长，是避免过度治疗、减轻患者和社会经济负担的关键。现有的肺结节中医类临床研究缺乏对时间药效学的探索，亟须开展多中心、大样本的临床研究，在不同节点给予不同时长的分层干预，寻找最佳干预节点与时长，对于明确、提升中医药治疗肺结节的效果具有重要意义。

3.3 中医药疗效评价体系的完善

肺结节直径变化是目前疗效评价的直接标准，但尚未形成国际统一规范，多发性肺结节疗效评价标准尚不完善，当部分肺结节体积缩小伴随新发结节出现时，应如何进行疗效评价尚无定论。研究表明，恶性纯磨玻璃结节的平均容积倍增时间可达848 d[36]；肺结节经治后大小可能长期稳定，但伴随恶性风险的下降与微观结构的改变，由于疗效评价手段欠缺，无法进行精准评价。中医药在肺结节的诊疗中具有多阶疗效，在证候、情志等方面均有体现，现有疗效评价体系未纳入以上因素，导致研究结果可靠性受限。因此，进一步规范与优化肺结节疗效评价标准，将其微观结构及微环境改变纳入疗效评价中，寻找疗效评价的新型生物标志物，结合影像组学、证候辨识、情志变化等因素，形成可量化的多学科交叉融合的肺结节疗效评价体系，对于明确中医药治疗肺结节的效果具有重要意义。

4 展望

肺癌是世界范围内癌症死亡的首要原因，降低发病率、延长生存期是肺癌防控的最终目标，作为早期肺癌的主要检出形式，肺结节的管理成为肿瘤领域关注的重点。中医药在肺结节的全程诊疗中发挥了优势作用，但仍需规范管理体系，达成学界共识，进一步完善中医药治疗肺结节的时间药效学研究以明确最佳干预时长与节点，避免过度治疗。同时，亟须形成具有中医药特色的肺结节疗效评价体系，为临床研究的开展提供理论依据。