以皮下结节为首发表现的播散性隐球菌感染1例

吴晨雨 赵琰

(北京大学人民医院皮肤科,北京 100044)

隐球菌是一种酵母型真菌,目前仅发现新生球菌和格特隐球菌会使人类致病。隐球菌病是由新生隐球菌引起的一种亚急性或慢性深部真菌感染,可发生于免疫功能受损或正常的宿主[1],最常见的感染部位是中枢神经系统,其次为肺部和皮肤。该病起病隐匿,临床表现多样,易导致误诊和漏诊,病死率高。现报道1例系统性红斑狼疮合并干燥综合征患者以皮下结节为首发表现,诊断为播散性隐球菌感染。

1 临床资料

患者,女,50岁。因“皮下结节1个月余,头痛20 d”就诊于我院。患者1个月余前双下肢出现散在皮下结节,伴肿、热、痛,表皮光滑,无脱屑、无破溃。20 d前出现持续性头痛,偶尔影响睡眠,伴恶心、纳差。近11个月体重降低15 kg。患者既往有干燥综合征、系统性红斑狼疮、血小板减少、糖尿病等,间断服用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗。邻居养鸽子。体格检查:体温36.4 ℃,生命体征平稳,精神一般,全身淋巴结无肿大;双下肢散在大小不等的皮下结节,结节表面灰褐色斑,结节最大约3 cm×3 cm,质地中等,活动度一般,有触痛,皮温高(见图1)。

图1 播散性隐球菌患者皮损:患者大腿(A)、小腿(B)散在大小不等的皮下结节,表面灰褐色,无脱屑、破溃Fig.1 Patient with disseminated Cryptococcus neoformans lesions:the thighs(A) and legs(B) of the patient were scattered in subcutaneous nodules of different sizes, with grayish brown surface, no desquamation and ulceration

辅助检查:血常规:单核细胞绝对数:0.70×109/L,血小板计数:87×109/L;C反应蛋白24.3 mg/L。糖化血红蛋白6.5%。粪便涂片可见真菌孢子。脑脊液培养示:新生隐球菌+。外周血隐球菌荚膜抗原滴度1∶1280。脑脊液压力320 mmH2O。脑脊液常规及生化:红细胞计数18000个/μL,白细胞441个/μL,总蛋白质0.74g/L,葡萄糖6.37 mmol/L。

肺部CT:左肺下叶炎症性病变。皮肤结节活检病理示:真皮深层至皮下脂肪组织中可见肉芽肿性病变,部分组织细胞胞浆、坏死组织中可见透亮、部分有荚膜的球形小体,PAS染色(+)、六胺银染色(+)、抗酸染色(-)(见图2)。

图2 播散性隐球菌患者皮损HE染色及特殊染色: A.皮损内可见均一、透亮的小圆形菌体(HE染色×400);B.视野下可见均一的胞壁深紫色、胞质紫红色的小圆形菌体(PAS染色×400);C.视野下可见均一的胞壁深蓝色、胞质蓝灰色透亮的小圆形菌体(六胺银染色×400);D.抗酸染色阴性(抗酸染色×400)Fig.2 HE staining and special staining of skin lesions of patients with disseminated Cryptococcus:A.Uniform and translucent small round fungal spores (HE staining ×400); B. Homogeneous small round fungal spores with dark purple cell wall and purplish red cytoplasm (PAS staining ×400); C. Homogeneous small round fungal spores with dark blue cell wall and blue gray cytoplasm (hexamine silver staining ×400); D. Negative acid-fast staining (acid-fast staining ×400)

诊断 播散性隐球菌感染。

治疗 控制血糖、降颅压。抗真菌治疗:予两性霉素B 5 mg 1次/日输液×1 d→10 mg 1次/日输液×2 d→20 mg 1次/日输液和氟康唑600 mg 1次/日输液治疗7 d血肌酐升高,改用氟康唑单药600 mg 1次/日输液治疗,7 d后患者转氨酶、转肽酶升高,氟康唑逐渐减量后停用。改为氟胞嘧啶从500 mg 3次/日口服逐渐加量至1000 mg 3次/日口服,联合两性霉素B脂质体5 mg 1次/日输液逐渐加量至10 mg 1次/日治疗,7 d后胰酶升高,MRI示胰腺显饱满,并信号异常,周围少许索条影,予抑制胰酶分泌及活性治疗,并调整为氟胞嘧啶单药1000 mg 3次/日口服治疗10 d;在此期间原发病治疗维持醋酸泼尼松20 mg 1次/日口服。

经上述治疗后,患者头痛好转,皮下结节缩小,脑脊液压力下降,复查血隐球菌荚膜抗原滴度从1∶1280降低至1∶320,脑脊液培养:未见真菌生长,胸部CT提示炎症较前稍减轻,考虑抗真菌治疗有效。患者出院后继续口服氟胞嘧啶1000 mg 3次/日,目前仍在随访中。

2 讨 论

隐球菌属是一类具有多糖荚膜的酵母型真菌,在已鉴定的70种隐球菌中,新生隐球菌和格特隐球菌为主要致病菌,易通过鸽子等鸟类粪便传播[2]。全球每年约有100万人感染隐球菌,并且造成约63万人死亡[3]。新生隐球菌全球普遍存在,引起的感染更为普遍,主要感染免疫功能低下的宿主,常导致脑膜炎,而格特隐球菌多见于热带和亚热带地区,常感染免疫功能正常的宿主,主要导致肺部感染[4-5]。

隐球菌引起的脑膜炎和肺炎是隐球菌感染最常见的表现[6-7]。皮肤隐球菌病可分为原发性(通过创伤直接接种隐球菌)或继发性(血源性传播)。皮肤表现包括斑块、溃疡、蜂窝织炎、脓肿、脓疱、脐状丘疹、水疱和结节[8-9]。Sun等[10]的研究中70%的播散性隐球菌感染出现皮肤表现。其他还有眼部隐球菌感染、前列腺隐球菌感染、骨髓炎、腹膜炎、胃肠道隐球菌感染等[11-14]。

目前隐球菌感染的抗真菌治疗可分为3个阶段:诱导、巩固和维持治疗[15]。一线诱导治疗包括两性霉素B联合氟胞嘧啶2周[16]。在肾功能不全的患者中,应调整氟胞嘧啶剂量,并考虑进行治疗药物监测。当氟胞嘧啶不可用时,两性霉素B通常与高剂量氟康唑联合使用[17]。氟康唑单一疗法治疗通常对隐球菌清除较慢、复发率较高、死亡率较高[18]。在氟康唑单一疗法不可避免的情况下,建议使用高剂量(1200 mg/d)[15]。一旦诱导治疗取得了良好的疗效,将进入巩固期,口服氟康唑400～800 mg/d,持续8周[15]。8周后开始维持治疗,口服氟康唑200 mg/d,至少治疗12个月[15]。

本例患者长期处于免疫抑制状态,是感染新生隐球菌的高危人群。且患有糖尿病,3个月来血糖控制不佳,并发各种感染的风险增加。并且环境中接触鸽粪可能性较大。根据患者病史、临床表现、辅助检查考虑存在中枢系统和皮肤隐球菌感染,可能存在肺部、消化道隐球菌感染。该病例提示当患者皮损表现为皮下结节,不同于常见的皮肤感染,应尽早进行组织病理学检查。因抗真菌药物不良反应较多,建议用药期间密切监测肝肾功能及胰腺情况,根据变化及时调整抗真菌药物治疗。