免疫功能正常宿主肺盖尔森基兴诺卡菌病1例及文献复习

李铖 郭杨柳 郑春梅 夏粉芳 张培林 李晋权 刘永芳

(1.成都市第三人民医院感染科,成都 610014;2.川北医学院附属医院感染科,南充 637000;3.川北医学院附属医院检验科,南充 637000)

诺卡菌病是一种由诺卡菌引起的急性、亚急性或慢性化脓性或肉芽肿性疾病,易播散引起全身多个脏器感染,主要发生于细胞免疫力低下、结构性肺病、慢性阻塞性肺病尤其是使用糖皮质激素的人群[1],较为罕见,但近年来随着人口增加、免疫抑制剂的广泛使用及检测手段的不断发展,诺卡菌病的发病率逐渐增加[2]。呼吸道是诺卡菌侵入人体的主要途径,肺是诺卡菌感染最常见的部位[1]。由于肺诺卡菌病无特异性临床及影像学表现,易导致漏诊、误诊,从而使死亡率增高。本研究就本院的1例免疫功能正常且无慢性呼吸系统疾病的肺盖尔森基兴诺卡菌病的诊治过程进行回顾性分析并进行相关的文献复习,希望能为肺盖尔森基兴诺卡菌病的临床诊治提供一定帮助。

1 病例资料

1.1 入院情况

患者,女,工地工人,47岁,因“反复咳嗽、咳痰1年余”于2020年7月15日入住我院感染科。患者于入院前1年余无明显诱因出现咳嗽、咳痰,咳嗽不剧烈,平卧时可加重,痰多,呈白色泡沫状,偶有黄脓痰、痰中偶带血丝,伴活动后呼吸困难,头晕,无发热等不适。于当地县医院就诊,胸片检查后考虑“肺结核”,未予治疗,为进一步诊治于我院感染科门诊就诊,完善检查:结核抗体阳性,痰抗酸涂片提示抗酸杆菌弱阳性,未行痰培养及结核杆菌核酸检测;2019年6月9日胸部CT提示右肺上叶肺组织体积缩小,其内见蜂窝状影,余右肺见散在结节、斑片影,部分病灶边界不清,考虑继发性肺结核可能性大,伴右上肺部分毁损(见图1A)。18年前曾患肺结核已治愈,治疗经过不详。结合患者病史及以上辅助检查诊断为“右肺继发性肺结核涂(+)复治”,予以抗结核治疗[HRZE方案:异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇(E)]1年,期间多次复查胸部CT未见好转,症状无明显改善。2020年6月30日再次于我院复查,再次完善痰细菌及抗酸涂片及痰培养检查,痰涂片提示革兰阳性杆菌,有分枝,疑似诺卡菌(见图2),2020年7月4日痰培养见皮疽诺卡菌中量生长(通过质谱分析鉴定,置信度99.9%),遂收住院。自患病以来,患者神志清楚,精神、食欲尚可,睡眠欠佳,大小便正常,体重无明显变化。无吸烟、饮酒史。无干农活及养牲畜历史。入院查体:生命体征平稳,右上肺呼吸音稍低,右肺可闻及散在痰鸣音,左肺呼吸音清晰,未闻及干湿性啰音和胸膜摩擦音。余查体无特殊。辅助检查:2020年7月15日胸部CT病灶较前稍增多(见图1B),痰培养:皮疽诺卡菌大量生长(通过质谱分析鉴定),γ-干扰素释放实验、血常规、血沉、降钙素原、G试验、GM试验、军团菌、腺病毒抗体、肺炎衣原体抗体、副流感病毒1/2/3型抗体、呼吸道合胞病毒抗体、巨细胞病毒核酸、EB病毒核酸、肝功能、肾功能、结缔组织疾病相关抗体、T淋巴细胞计数、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白E、补体3、补体4、艾滋病毒抗原/抗体、梅毒抗体、抗丙肝抗体及乙肝两对半均未见异常。腹部彩超及头部CT未见异常。入院诊断:肺皮疽诺卡菌病。

图1 患者不同日期的胸部CT结果(A. 2019年6月9日; B. 2020年7月15日; C. 2020年7月28日; D. 2020年9月1日; E. 2020年12月15日; F. 2021年3月9日)Fig.1 Chest CT results of patient on different dates (A. June 19, 2019; B. July 15, 2020; C. July 28, 2020; D. September 1st, 2020; E. December 15, 2020; F. March 9, 2021)

图2 痰涂片见革兰阳性杆菌,有分枝,菌体呈长丝状(A.低倍镜; B.油镜×1000)Fig.2 Gram positive bacilli with branches and long filamentous cells can be seen on sputum smear (A. low power microscope; B. oil microscope ×1000)

1.2 诊疗经过

结合患者中年女性,无免疫功能减退及慢性基础性肺病,未见播散性病灶,故根据本研究药敏试验结果(纸片扩散法显示对磺胺类药物敏感,抑菌圈直径36 mm)及《国家抗微生物治疗指南》,入院予以复方磺胺甲恶唑片(1.44 mg 口服,早上、中午各1次,1.92 mg 口服,晚上1次)+头孢曲松(2 g /12 h静滴)抗感染治疗,患者症状逐渐好转。2020年7月16日及2020年7月19日复查痰细菌及抗酸染色涂片阴性。2020年7月28日复查胸部CT提示右肺病灶较前吸收减少(见图1C),继续此方案治疗。患者病情明显好转,无咳嗽、咳痰等不适,于2020年8月6日出院。

1.3 复查及随访

出院后嘱患者继续服用复方磺胺甲恶唑片(剂量、方法同住院期间),密切随访。后用培养出皮疽诺卡菌的菌落外送PCR-16S rRNA一代测序,结果回示盖尔森基兴诺卡菌,根据本研究药敏结果及其模式药敏结果(美国临床和实验室标准协会标准,CSLI M62),继续予以复方磺胺甲恶唑片治疗。2020年9月1日复查胸部CT提示右肺上叶病灶变化不明显,右肺中叶及下叶外基底段病灶吸收减少(见图1D)。2020年12月15日复查肺部CT提示右肺上叶病灶略有吸收,原右肺中叶病灶基本吸收(见图1E),共用药6个月,嘱停药随访。2021年3月9日复查胸部CT(见图1F)与前次CT对比无明显变化,也无咳嗽、咳痰等不适,考虑患者已治愈。

2 讨 论

诺卡菌广泛存在于土壤、腐烂的植被、淡水等自然环境中,是一种需氧、革兰氏阳性、弱抗酸染色阳性的丝状分枝细菌,属于放线菌科[3]。迄今为止,诺卡菌已有了119个种类[4],但据报道只有54种会引起人类临床感染[5],最常见的致病性诺卡菌物种包括盖尔森基兴诺卡菌和皮疽诺卡菌[6]。盖尔森基兴诺卡菌,又名圣乔治教堂诺卡菌,其在2001年首次作为一个新的条件致病菌在德国被报道,是由Yassin等[7]从1例慢性支气管炎患者的支气管分泌物中分离出来。陶元勇等[8]在2007年报道了我国首例盖尔森基兴诺卡菌,分离自韦格纳氏肉芽肿患者肺穿刺标本中。本研究通过检索2001年1月至2021年6月国内外相关文献,以“盖尔森基兴诺卡菌”“盖尔森基兴奴卡菌”“圣乔治教堂诺卡菌”“圣乔治教堂诺奴卡菌”为关键词检索万方和CNKI数据库,以“Nocardiacyriacigeorgica”为关键词检索PubMed数据库,排除不相关、重复及严重病例资料不全的文献,共检索到肺盖尔森基兴诺卡菌病相关文献23篇[8-30],其中1篇包含两例,其余均为1例,结合本文报道此例,本研究共纳入肺盖尔森基兴诺卡菌病25例。中国10例,国外15例。男性13例,女性12例,年龄为9～92岁,平均年龄61岁。

本研究中25例肺盖尔森基兴诺卡菌病患者仅有3例既往体健,其余22例均有免疫功能低下和/或慢性呼吸系统疾病,其中有15例发病前免疫功能低下,7例有慢性呼吸系统疾病,可见肺诺卡菌病易发生于免疫功能受损的患者以及有慢性呼吸系统疾病的患者[1, 31-32]。肺部是诺卡菌病最常见的部位,也可发生于脑、皮肤、肾脏等部位,而且可以引起播散[1],25例中18例原发病灶为肺,7例原发病灶不明。16例仅肺部受累,9例为播散性诺卡菌病。

25例肺盖尔森基兴诺卡菌病患者主要临床表现为咳嗽(20例,80%)、咳痰(15例,60%)、发热(14例,56%)、呼吸困难(14例,56%),还可表现为咯血、乏力、体重下降、胸痛及胸闷等,其中发热以中高热为主。25例患者肺部影像学主要表现为结节影(15例,60%)、空洞(12例,48%)、斑片影(8例,32%)、絮状影(6例,24%)、实变(5例,20%),还可表现为胸腔积液、肿块影、支气管壁增厚及胸膜增厚等。由此可见肺盖尔森基兴诺卡菌病的临床表现及影像学表现多样,与既往报道相一致[31],其表现无特异性,与结核、真菌等其他病原菌引起的肺部感染难以区分,给临床早期诊断带来困难。

诺卡菌病明确诊断需依靠标本培养及鉴定找到病原学。诺卡菌形成肉眼可见的菌落一般需2～7 d,有些菌属甚至需要培养数周时间[33],所以当涂片发现革兰染色阳性、弱抗酸染色阳性的细长丝状分枝状菌丝,应考虑到诺卡菌感染,提醒微生物实验室确保最佳培养条件、延长培养时间。临床上诺卡菌培养阳性率不高,可能就是因为诺卡菌生长缓慢、观察时间短及标本中杂菌过度生长抑制诺卡菌所致。培养出诺卡菌可疑菌落后用常规生化方法仅有少数几种诺卡菌能鉴定到菌种[1, 34],而不同菌种的诺卡菌的致病性及药物敏感性不同[35-36],因此准确鉴定诺卡菌种的类型对患者十分重要。目前通过基质辅助激光解吸-飞行时间质谱分析(MALDI-TOF MS)及分子生物学方法(secA1、hsp65、16S rRNA基因序列)能更快更准确鉴定到种[37-38]。本研究25例患者中有15例仅采用分子生物学方法鉴定出盖尔森基兴诺卡菌,5例仅采用质谱分析鉴定出盖尔森基兴诺卡菌,2例同时采用质谱分析及分子生物学方法鉴定出盖尔森基兴诺卡菌,有3例未说明鉴定方法。可见分子生物学方法较质谱分析对盖尔森基兴诺卡菌的鉴定意义更大,这是因为既往有研究显示由于制造商商业数据库中的盖尔森基兴诺卡菌图谱不足,常导致其阳性检出率较分子生物学方法更低[39]。

由于诺卡菌病少见,目前尚无比较诺卡菌病治疗方案的随机对照临床试验,抗菌药物的选择和治疗时间需综合考虑诺卡菌病的感染部位和严重程度、诺卡菌的种类、免疫功能、药敏试验以及对抗菌药物的耐受性及不良反应[6]。一直以来磺胺类药物都是诺卡菌病的一线治疗方案,首选复方磺胺甲噁唑,而且要求大剂量、长疗程,随着抗菌药物的发展,亚胺培南、阿米卡星、利奈唑胺等抗菌药物也被推荐用于诺卡菌病的治疗[33, 38],当考虑磺胺类药物耐药时,推荐选择利奈唑胺替代治疗,同时关注药敏结果[6]。由于中枢神经系统诺卡菌病、严重肺诺卡菌病及播散性诺卡菌病的死亡率高,因此初始治疗常推荐以磺胺类药物为主的联合治疗方案(共2～3种抗菌药物)[38]。本研究中25例患者在疑似诺卡菌感染后有3例未说明初始治疗方案,有20例使用了磺胺类药物,其中有7例单独使用磺胺类药物,5例病情好转,但有2例病情无改善,后联合亚胺培南或利奈唑胺后病情均好转。其余13例初始治疗均选用以磺胺类药物为主的联合治疗,其中10例病情好转,1例死亡,2例未说明预后,可见以磺胺类药物为主的联合方案具有较好的治疗效果。近年来已有较多诺卡菌对磺胺类药物耐药的报道,总体耐药率达42%[40-42],本研究中有明确药敏结果的有15例,其中就有2例对磺胺类药物耐药,故在无药敏结果前也同样建议选用以磺胺类药物为主的联合治疗方案,从而增加患者的治愈率。根据《热病:抗微生物治疗指南》,肺诺卡菌病的治疗疗程,免疫功能正常的患者为3个月,免疫功能受损的患者则延长为6个月,对于播散性、中枢神经系统感染患者,若免疫功能正常建议3个月以上,若存在免疫功能受损2种药物联合至少12个月,但是确切的治疗时间取决于选择的治疗方案及患者的治疗效果[38]。

本例患者发病1年余误诊为肺结核,未明确真正的致病菌,原因考虑:①既往曾患肺结核,临床医师容易想到结核复发;②肺结核和肺诺卡菌病在影像学和临床表现上相似,无特异性;③诺卡菌病在临床较为少见,临床医师对此认识不足;④当抗酸弱阳性时,未行痰细菌涂片和痰培养或分子生物学检查。本例盖尔森基兴诺卡菌分离自免疫功能正常、无慢性呼吸系统疾病的患者,实属罕见,但是患者既往曾患肺结核,肺部存在结构性改变,为诺卡菌感染提供基础。故临床上当患者规范抗结核、抗感染治疗效果不佳时,即使患者免疫功能正常、无慢性呼吸系统疾病仍需考虑是否存在诺卡菌感染,应及时完善痰涂片及痰培养,并与实验室沟通延长培养时间,同时推广分子生物学方法鉴定菌种,寻找病原学,尽早明确诊断开始针对性治疗,从而降低诺卡菌病的病死率,改善患者预后。