冠状动脉非阻塞性急性心肌梗死病因的研究进展▲

周宏娅 郭瑞威

(1 昆明医科大学研究生院,云南省昆明市 650500; 2 中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院心血管内科,云南省昆明市 650032)

【提要】 冠状动脉非阻塞性心肌梗死(MINOCA)是一种复杂的心血管性疾病,通常由多种原因引起,目前对于MINOCA的治疗方案选择仍存在较大争议。因此,进一步明确MINOCA的发病机制,以提高临床医生对该疾病的认识,是指导临床医生对MINOCA进行早期干预,并针对病因制订个体化治疗方案的重要途径,也是改善MINOCA患者的临床症状及预后的重要方法。本文对MINOCA病因最新研究进展进行综述,以期增加临床医生对MINOCA的认识,为防治MINOCA提供新的思路。

冠状动脉非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries,MINOCA)是指患者具有心肌缺血的症状和/或证据,但冠状动脉造影检查没有发现明显狭窄(狭窄程度<50%)的疾病,属于Ⅱ型心肌梗死[1]。目前我国心血管疾病的发病率和死亡率仍较高,疾病负担持续加重,在我国城乡居民疾病死亡构成比中心血管疾病占首位[2]。MINOCA是一种较为常见的冠状动脉疾病,但其在临床中容易被临床医生忽视。研究表明,MINOCA患者发生不良心血管事件的风险与冠状动脉阻塞性心肌梗死患者相当,二者远期的死亡风险也相近[3-4]。因此,进一步明确MINOCA的发病机制对于降低心血管疾病的死亡率至关重要。既往研究认为MINOCA的发病机制主要有冠状动脉粥样硬化不稳定斑块破损、冠状动脉痉挛、自发性冠状动脉夹层(spontaneous coronary artery dissection,SCAD)、冠状动脉栓塞或血栓形成、心肌桥形成等,现将上述发病机制进行综述,以期提高临床医生对MINOCA的认识,为防治MINOCA提供新思路。

1 冠状动脉粥样硬化不稳定斑块破损

冠状动脉粥样硬化不稳定斑块破损是导致MINOCA发生的常见病因,主要包括斑块破裂、斑块侵蚀及钙化结节。(1)斑块破裂是指粥样斑块的纤维帽连续性中断或斑块腔和冠状动脉腔之间形成空隙[5]。冠状动脉粥样硬化斑块破裂(糜烂、溃疡、破裂或斑块内出血)后导致血管内皮受损,造成血栓形成,血栓造成的远端血管阻塞可引发冠状动脉痉挛,最终导致急性心肌梗死[6-7]。若冠状动脉固定狭窄的程度<50%,则表现为MINOCA[8]。(2)斑块侵蚀是指血管内皮细胞的缺失导致在粥样硬化斑块附近的内皮侵蚀区域有血栓形成,而冠状动动脉内血栓形成会导致心肌缺血,从而引发MINOCA[9]。由于冠心病二级预防药物治疗合并斑块侵蚀的MINOCA患者的近期预后良好,因此目前临床上认为这类患者可能不需要植入支架治疗[10]。(3)钙化结节是指少数突出到血管腔内的血栓状斑块发生钙化形成的结节[11],在冠状动脉造影检查中显示为突出到动脉管腔内的信号较差的区域,边界不清晰[12]。钙化结节可造成冠状动脉管腔内狭窄,从而引起心肌缺血,导致MINOCA发生。研究表明,钙化结节导致的冠状动脉粥样硬化斑块破损较为少见,且其多发生于老年人群[13-14]。上述3种情况是导致冠状动脉粥样硬化不稳定斑块破损发生的常见原因,但其导致MINOCA发生的机制尚不明确,研究表明,约42%的MINOCA患者存在斑块破裂或冠状动脉血栓,而心脏MRI只能在相应冠状动脉供血区域发现晚期心肌缺血样的强化表现[15],导致MINOCA的误诊率高。因此,有学者建议对有冠状动脉粥样斑块破损风险的患者进行为期1年的规范双联抗血小板治疗,以通过抗栓治疗来预防MINOCA的发生[7,11]。但目前尚无大型临床研究证实规律的二级预防用药是否可以预防冠状动脉粥样硬化斑块破损患者发生MINOCA。因此,要确定目前的循证治疗是否能够使这类患者获益,还需未来进一步的临床研究证实。

2 冠状动脉痉挛

心外膜冠状动脉痉挛,也称为变异型心绞痛,是指在没有阻塞性动脉粥样硬化斑块存在的情况下,因冠状动脉痉挛导致全部或次全部冠状动脉闭塞(闭塞程度>90%)而出现的心肌缺血,并伴或不伴心绞痛症状。16%～74%的MINOCA患者被证实是由冠状动脉痉挛引起的,冠状动脉痉挛是导致MINOCA发生的重要病理因素[16-17]。虽然冠状动脉痉挛持续时间短暂,但足以导致心律失常和心肌梗死。目前研究认为内皮功能障碍是导致冠状动脉痉挛发生的主要诱因[18-20];内皮细胞在冠状血管张力的调节中起关键作用,其可释放多种血管舒张物质,这些物质称为内皮源性舒张因子,包括血管舒张剂前列腺素、一氧化氮和内皮源性超极化因子[19],当上述因子表达水平降低时可导致血管平滑肌持续高反应,从而引起血管痉挛[20]。此外,自主神经功能障碍也被证实是导致冠状动脉痉挛发生的重要因素[21],如吸烟、使用精神类药物等可能导致机体出现自主神经功能障碍的行为,均是导致冠状动脉痉挛发生的危险因素[22]。目前关于冠状动脉痉挛的治疗,临床上主要针对治疗内皮功能障碍的原因和遵循扩张血管治疗的原则,包括避免已知的触发因素、充分控制心血管危险因素及使用钙通道阻滞剂和硝酸盐类药物治疗等[23-25],但上述治疗的效果仍欠理想,如钙通道阻滞虽可以促进血管扩张和改善冠状动脉痉挛患者的长期存活率,但长期使用易引起钙中毒;硝酸盐有助于控制心绞痛症状,但长期使用有硝酸盐耐受的风险。目前对冠状动脉痉挛引起的MINOCA的机制及治疗已有明确的诊疗方案,但对于如何明确是由冠状动脉痉挛引起还是由其他病因所致的MINOCA,至今仍无简单易行的确诊方法,期待未来能完善这方面的研究,为该类患者的预防及治疗提供有效的参考依据。

3 SCAD

SCAD是指冠状动脉内膜自发撕裂,伴或不伴因血管壁内血肿形成或血管腔内损害造成血流阻塞[26]。冠状动脉造影检查是SCAD疑似病例最常用的检查方法,但建议注意防止SCAD在造影剂注射的液压压力下继发撕裂。根据血管造影结果的不同将SCAD分为1型、2型、3型3种类型,3型SCAD是由一小段血管内膜破裂和相关的血管壁内血肿引起,没有向远端传播[27];2型SCAD和3型SCAD在血管造影图像上都很难被识别,需要进行血管内成像检查,如血管内超声或光学相干断层扫描成像来显示影响动脉壁深层的异常。并不是所有SCAD患者都能确定具体病理基础或触发因素,但有研究表明,育龄期、妊娠期及绝经期的女性即使无传统心血管疾病的危险因素,其发生SCAD的风险也会增加,这可能是激素的变化(如怀孕、使用口服避孕药或激素替代疗法等)可导致冠状动脉血管壁发生变化[28-30]。此外,结缔组织疾病如纤维肌性发育不良、马凡氏综合征和血管型Ehlers-Danlos综合征等都是SCAD的易感因素[30-31]。纤维肌性发育不良是一种原发性、节段性、非动脉粥样硬化性、非炎症性的动脉壁肌肉疾病,其可导致中小动脉狭窄和动脉血管壁结构减弱,从而增加SCAD的发生风险[32];目前对于纤维肌性发育不良引起SCAD的筛查主要是通过肾、髂血管造影或计算机断层血管造影检查[29]。由于撕裂的动脉夹层在一般情况下会自发愈合,临床上主张以保守治疗为SCAD的治疗原则[33],如使用阿司匹林作为二级预防药物,使用β-受体阻滞剂来减少动脉剪切应力[34];但持续缺血、血流动力学不稳定和左主干夹层的患者通常需要紧急进行血运重建,如进行切球囊血管成形术来改善心外膜冠状动脉血流[35]。

SCAD是MINOCA的一种相对罕见的机制[1]。尽管大多数SCAD患者出现血液流动障碍,但大部分患者的冠状动脉造影检查结果显示动脉表现正常或接近正常,只有少部分患者的冠状动脉造影检查结果提示血管腔狭窄[2-4]。但对于SCAD与MINOCA二者为因果关系还是独立疾病,尚需要进一步研究证实;且目前关于如何对SCAD患者进行管理及通过制订冠心病二级预防策略来减少SCAD引起的MINOCA的发生风险的研究数据有限,今后还需进一步探讨。

4 冠状动脉栓塞或血栓形成

冠状动脉栓塞或血栓形成是导致心外膜冠状动脉或冠状动脉微循环异常的影响因素,研究发现,冠状动脉栓塞在MINOCA的发病因素中的比例达13%[36]。因此,及早诊断冠状动脉栓塞及识别冠状动脉血栓形成是预防MINOCA发生的关键。研究发现,心房颤动、人工心脏瓣膜植入、风湿性二尖瓣狭窄、左室收缩功能障碍伴血栓、感染性心内膜炎和心房黏液瘤等均可导致冠状动脉栓塞的发生风险增加[37-38]。而遗传性和获得性高凝状态,如遗传性血栓性嗜血症、血栓性血小板减少性紫癜、抗磷脂抗体综合征、肝素诱导的血小板减少、骨髓增生性疾病和血管炎等,都可能导致冠状动脉血栓形成,尤其是在扩张性或动脉瘤性冠状动脉节段[7]。目前临床上一般是通过冠状动脉造影检查来诊断冠状动脉栓塞或血栓形成,其造影特征是心外膜冠状动脉段的突然“切断”征象。此外,血管内超声和光学相干断层扫描成像检查也有助于此类患者的诊断[39]。关于冠状动脉血栓或栓塞的治疗,临床上主张通过进行机械和药物干预以恢复心肌血流灌注,方法包括血栓切除(抽吸或流变)、球囊血管成形术、覆膜支架和冠状动脉内给药等有效的抗栓或溶栓治疗[39]。此外,长期的抗凝、抗血小板聚集及基础疾病治疗,也是预防冠状动脉栓塞或血栓形成的重要措施,但抗凝或抗血小板治疗周期及是否需要终身治疗尚无定论。因此,未来还需进一步研究这部分患者使用双联抗血小板治疗时长对改善预后的获益程度,以期改善这部分患者的预后,进而预防MINOCA的发生。

5 心肌桥

心肌桥是一种先天性冠状动脉畸形,指一段本应走行于心外膜的冠状动脉穿入心脏的肌层内,这段冠状动脉被称为壁冠状动脉或隧道动脉,覆盖其上的心肌则被称为心肌桥[40]。心肌桥临床表现特异性大,严重者可出现猝死、心肌梗死或心绞痛,但部分患者无特异性症状。研究发现,大部分心肌桥位于左前降支,以左前降支的近段和中段最为常见,右冠状动脉和左回旋支较少见[41]。目前诊断心肌桥最常用的检查方法是冠状动脉计算机断层扫描血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA),心肌桥冠状动脉CCTA的特征性表现为收缩期压迫导致的狭窄,被形象地称为“挤牛奶现象”[42]。相关专家建议将CCTA作为可疑心肌桥患者的首选检查,经CCTA检查确诊的心肌桥患者,可应用CT血流储备分数进行隧道动脉功能评估[40]。针对心肌桥患者的治疗,临床上认为控制心室率是其治疗的关键,首选的控制心率药物是β-受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂,也可联合使用伊伐布雷定,但由于硝酸酯类药物会导致心率增快、心肌收缩力增强、隧道动脉挤压加重,故心肌桥患者应避免使用硝酸酯类药物[40-43]。近年来随着共病率增加,心肌桥患者同时发生MINOCA的概率也逐渐增多[44],但心肌桥与MINOCA相关的生理病理机制仍有待进一步研究。

6 小结与展望

随着研究不断深入,MINOCA的患病率、临床特点和预后逐渐被广大学者认识,但不同病因所导致的MINOCA的临床特征、危险分层及预后仍不明确。不同病因所导致的MINOCA患者中可能具有不同的临床特征、危险因素和治疗效果,针对不同的患者需要制订不同的治疗方案。因此,未来还需要进行大规模的前瞻性临床研究来探索MINOCA潜在病因及治疗方法。此外,目前的循证治疗是否能够使MINOCA患者临床获益,还需进一步研究验证。 早期诊断、规范化管理、针对病因采取个性化治疗对MINACO患者的预后至关重要,未来可通过探索新的检查技术及生物学标志物来完善冠状动脉疾病的风险评估,以提高临床医生对MINOCA的认识,为MINOCA的预防、早诊断、早治疗提供相应的理论依据。