6例原发性胶质肉瘤患者的临床特点及诊疗分析▲

史 记 张 烨 孙佩欣 姚 冰 高小卓 王秋月 朴浩哲

(1 大连医科大学研究生院,辽宁省大连市 116000;大连理工大学附属肿瘤医院/辽宁省肿瘤医院2 神经外科,3 病理科,辽宁省沈阳市 110042)

我国神经系统肿瘤的发病率为7/100 000～9/100 000,其中恶性肿瘤占40%～50%,神经系统恶性肿瘤以神经上皮来源为主,占全身恶性肿瘤的1.5%～2.0%,发病率在全身恶性肿瘤中位居第11[1]。据统计,我国颅内肿瘤的死亡率为3.13/100 000,且随着患者年龄的增长而升高[2]。胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常见的原发性恶性颅脑肿瘤,胶质肉瘤是GBM的一种亚型,同时具有“胶质瘤性”和“肉瘤性”双相成分的特征[3],是一种罕见的中枢神经系统肿瘤,发病率占GBM的2%～8%[4]。胶质肉瘤可分为原发性胶质肉瘤与继发性胶质肉瘤,好发于50～70岁人群,且男性患病率高于女性[5]。胶质肉瘤病灶主要位于大脑半球,以颞叶最为常见[6]。因发病率较低,胶质肉瘤的临床诊疗往往参考GBM,但胶质肉瘤具有转移倾向,患者预后较差。研究发现,胶质肉瘤患者的总生存期为13.9个月,未接受临床治疗的胶质肉瘤患者的平均生存期短于6个月[7],患者预后极差。因此,如何尽早识别和诊断胶质肉瘤并给予早期治疗,对胶质肉瘤患者的预后具有重要意义。目前关于胶质肉瘤的研究较少,本文通过回顾性分析6例原发性胶质肉瘤患者的临床资料,探讨胶质肉瘤的临床特点、诊断、治疗和预后情况,旨在为胶质肉瘤的临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2017年6月至2022年6月在辽宁省肿瘤医院进行手术治疗的6例胶质肉瘤患者的临床资料。纳入标准:(1)术后组织学病理检查诊断为原发性胶质肉瘤;(2)临床资料完整。排除标准:合并其他颅脑疾病者。本研究已获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术过程:所有患者术前均通过神经导航系统定位并勾画皮瓣范围,接受显微镜手术治疗,并进行最大程度的肿瘤安全切除,肿瘤切除后均经术中超声判断有无残留。术后48 h内行头部增强MRI判断肿瘤残留情况,根据术后复查MRI的结果判定肿瘤切除范围,即肿瘤全切除(gross total resection,GTR)指术中镜下、术中超声及术后MRI均未见肿瘤残余;肿瘤次全切除(subtotal resection,STR)指术中镜下、术中超声均未发现肿瘤残存,但术后复查MRI发现可疑残余病灶;肿瘤部分切除是指术中镜下、术中超声可见肿瘤残留及术后复查MRI发现残余病灶。

1.2.2 术后处理:术后治疗方案参考GBM的治疗方案[8]。6例患者中,4例接受术后放射治疗(以下简称放疗)联合同步及序贯替莫唑胺化学治疗(以下简称化疗)(STUPP方案),1例接受STUPP方案联合干扰素及贝伐珠单抗治疗,1例患者术后未接受任何治疗。

1.3 病理检查 病理结果包括肿瘤组织病理学诊断、免疫组化及分子分型结果。免疫组化包括胶质纤维酸性蛋白、增殖标记蛋白、肿瘤抑制蛋白P53(tumor suppressor P53,TP53)、表皮生长因子受体、神经元核抗原、少突胶质细胞转录因子、异柠檬酸脱氢酶1及波形蛋白等指标的表达情况,分子分型通过二代测序技术检测,包括端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)基因、促红细胞生成素产生肝细胞受体B1(EPH receptor B1,EPHB1)基因、重组人胰蛋白酶1(serine protease 1,PRSS1)基因、TP53基因;磷酸酯酶和蛋白酪酸酯酶(phosphatase and tensin homolog,PTEN)基因、视网膜母细胞瘤1(retinoblastoma 1,RB1)基因等。

1.4 随访方法 所有患者于出院后开始随访直至病例失访或死亡结束,随访时间截至2023年9月。由患者的主管医师负责随访,随访方式为电话随访及门诊随访,主要记录患者术后复发情况及生存情况,统计患者的无进展生存期和总生存期 。

2 结 果

2.1 临床特征 6例胶质肉瘤患者中,男性5例、女性1例;年龄34～73(55.8±6.2)岁,首发症状以颅内压增高症状最为常见;病灶均为单发,均位于幕上,其中位于颞叶3例、顶叶2例、额叶1例;2例位于中央沟附近功能区,见表1。 6例胶质肉瘤患者头部增强MRI均表现为团块样混杂信号影,增强序列表现为花环样或结节样不均匀强化,占位效应显著,瘤周水肿明显,可累及硬膜;肿瘤最大径为3.2～6.0(4.6±1.2)cm;患者2、患者5、患者6的磁共振波谱表现为胆碱化合物峰升高伴N-乙酰天门冬氨酸峰下降,胆碱化合物/N-乙酰天门冬氨酸最大比值为3.86,术前影像学检查结果考虑为高级别胶质瘤或转移癌可能性大。

表1 6例胶质肉瘤患者的临床资料

2.2 术中情况及肿瘤切除范围 术中可见病灶大体呈实体性,鱼肉样,眼观呈灰褐色或灰白色,部分呈暗红色,血供较丰富,质地软硬不均。患者2、患者3、患者4的病灶合并囊变及坏死,囊内可见黄绿色囊液或陈旧性出血,病灶与脑组织分界欠清,肿瘤周围水肿明显。患者5的病灶与脑膜关系密切,开颅后经硬脑膜可见紫红色病灶,对应颅骨未见受累。5例患者(患者1、患者2、患者3、患者4、患者6)接受GTR,1例患者(患者5)因功能区受累接受STR,2例病灶位于中央沟附近功能区的患者(患者2、患者5)术中接受电生理检测。

2.3 术后病理结果 6例患者术后组织病理学诊断均为胶质肉瘤,镜下可见肿瘤细胞核异型性明显,同时具有胶质细胞成分和梭形细胞成分。免疫组化结果提示6例患者神经胶质纤维酸性蛋白部分阳性,增殖标记蛋白均≥15%。患者2经首次手术及因肿瘤进展再次手术后进行全外显子测序,在首次手术标本检测中发现6个基因变异(TERT基因存在C250T突变;EPHB1基因、PRSS1基因、TP53基因存在错义突变;PTEN基因存在无义突变;RB1基因存在剪接位点突变),再次手术标本送检发现4个基因变异(TERT基因存在C250T突变、PTEN基因存在无义突变、P53基因存在错义突变、RB1基因存在剪接位点突变)。

2.4 生存预后情况 随访期间,1例患者(患者6)在随访3个月后失访,其余5例患者均随访至死亡。5例死亡患者中,3例患者(患者1、患者4、患者5)因肿瘤复发分别于术后6个月、术后12个月和术后24个月死亡;1例患者(患者2)于术后38个月因胶质肉瘤复发再次行手术治疗,并于再次手术后12个月死亡,总生存期达53个月;1例患者(患者4)于术后6个月发现疑似胶质肉瘤颅外转移,并在4个月后死亡。5例胶质肉瘤患者的中位生存期为12个月,中位无进展生存期为8个月,见表2。

3 讨 论

2016年,世界卫生组织将胶质肉瘤归类为异柠檬酸脱氢酶野生型GBM的一个特殊亚型,并于2021年将胶质肉瘤归为GBM的变体,而未将其作为一种独立的疾病进行分类[9]。研究表明,胶质肉瘤患者的平均生存期仅为13个月,预后较GBM差[10]。目前,胶质肉瘤的发生机制尚不明确,有关研究主要涉及以下3种学说:(1)碰撞学说。其认为胶质肉瘤具有胶质和间质两种起源,当两种不同的成分在同一个体上同时出现时引发胶质肉瘤[3]。(2)诱导学说。其认为胶质细胞肿瘤成分可以诱导肉瘤成分的形成,从而导致胶质肉瘤的发生[11]。(3)转变学说。其认为胶质肉瘤为单克隆起源,其中的胶质瘤成分和肉瘤成分来自一个共同的前提细胞克隆,并向胶质瘤和肉瘤分化[3]。此外,相关的遗传学研究表明,胶质肉瘤的胶质和间质两种细胞群落之间具有较为类似的遗传学背景,如TP53突变、PTEN突变等,两种细胞群落具有相同的遗传学改变,故转变学说成为目前被广泛认可的胶质肉瘤机制学说[12]。本研究中,患者2的肿瘤组织存在PTEN无义突变与TP53错义突变,与转变学说的理论相符。然而,胶质肉瘤的具体发生机制如何,仍需开展更深入的研究进行探讨。

关于胶质肉瘤的临床诊断方法,目前主要采用术前MRI检查作为初步诊断手段,胶质肉瘤的MRI检查影像学表现通常为长T1、T2信号影,增强扫描呈花环样或结节样强化。但由于缺少特征性表现,单纯通过影像学检查较难鉴别胶质肉瘤与GBM。本研究中,有3例胶质肉瘤患者经术前影像学检查后被考虑为高级别胶质瘤或转移癌。因此,如何提高影像学检查在胶质肉瘤术前诊断中的准确率仍是今后临床亟须解决的难点。虽然神经系统肿瘤诊断已进入“整合病理时代”,但单纯通过分子检测尚无法明确诊断胶质肉瘤,故术后组织病理学检查仍是胶质肉瘤诊断的“金标准”[5]。研究表明,胶质肉瘤的典型病理特征为肉瘤成分围绕胶质瘤成分呈放射状排列而形成的席纹状结构[13]。此外,组织基因检测也是目前临床病理检查的重点内容之一。研究表明,TERT启动子、PTEN、TP53是胶质肉瘤最易发生突变的基因[14],其发生率分别为92%、66%、60%。本研究中,6例患者有关上述3个基因突变的发生率分别为83.3%、33.3%、50.0%。虽然胶质肉瘤已发现的基因突变尚无明确的临床意义,但随着基因检测技术的不断发展,相关基因的检测或许能成为胶质肉瘤临床诊断的辅助手段。

目前,胶质肉瘤的临床治疗采取以手术治疗为主,放疗、化疗及靶向治疗为辅的综合治疗方案。研究发现,适当扩大手术切除范围可以延长胶质肉瘤患者的总生存期,且GTR是影响胶质肉瘤的独立因素,提示胶质肉瘤手术可遵循最大范围的安全切除[15]。胶质肉瘤具有转移倾向,这也是导致其预后较差的原因,因此肿瘤切除术后辅以放化疗对改善胶质肉瘤患者的预后具有积极意义。研究发现,接受放疗的胶质肉瘤患者的中位生存期明显长于未接受放疗的胶质肉瘤患者[5]。此外,Walker等[16]发现,单独接受放疗的胶质肉瘤患者24个月的生存率为20%,未接受放疗的胶质肉瘤患者仅为10.2%。这提示放疗对延长胶质肉瘤患者的生存时间具有积极意义。研究表明,相比单一放疗,放疗联合化疗可有效提升胶质肉瘤患者的总生存期[17];在伴多系统转移的胶质肉瘤患者中,使用化疗药物可以有效地控制转移灶并延长患者的生存时间[18]。上述研究证实了化疗在胶质肉瘤治疗中的重要作用。本研究中,5例患者术后均接受了STUPP方案治疗。STUPP方案是目前临床上常用的胶质肉瘤术后治疗方案,可以在一定程度上延长胶质肉瘤患者的术后生存时间[19]。但由于本研究的样本例数少,故无法开展术后STUPP方案对胶质肉瘤患者生存时间的影响的对照研究。此外,STUPP方案中的替莫唑胺在胶质肉瘤治疗中发挥的效果如何目前仍未明确,尚需要进一步的临床、分子遗传学和生物学评估。研究发现,以贝伐珠单抗为主的靶向治疗是胶质肉瘤的重要治疗方案[20]。Cachia等[21]发现,贝伐珠单抗可能具有改善胶质肉瘤患者预后的作用。本研究中,1例生存期较长的胶质肉瘤患者(患者2)在术后综合治疗期间曾长期使用贝伐珠单抗,这亦印证了靶向治疗在胶质肉瘤患者治疗中的积极作用。综上,手术仍是目前胶质肉瘤的主要治疗方案,术后放化疗及靶向治疗是延长胶质肉瘤患者寿命的关键手段,但具体的个体化治疗方案需要结合患者的组织学及分子分型特点来制订。

胶质肉瘤发病率低,经临床诊疗的病例数较少,目前尚无统一的标准治疗方案。该病的诊断和治疗主要参考GBM,在最大范围安全切除并明确诊断后,辅以放疗及化疗是目前公认的能改善胶质肉瘤预后的治疗方案。近年来,电场治疗在胶质母细胞瘤治疗领域取得重要突破,但尚无电场治疗应用于胶质肉瘤的相关研究报道。胶质肉瘤预后差,即使放疗联合化疗的治疗方案发挥作用,患者的生存期仍较短。本研究中,1例患者(患者2)的总生存期达53个月,这得益于多学科诊疗贯穿治疗始终。因此,当胶质肉瘤患者出现病情变化或影像学改变时,应及时根据循证医学依据通过多学科团队协作确定下一步综合诊疗方案,有利于改善患者预后。本研究为基于临床病例资料的回顾性分析,未来仍需开展多中心、大样本研究以进一步验证本研究结果,从而提升临床医师对胶质肉瘤的认识并明确最佳诊疗方案。