糖尿病肾病发病机制、诊断、检查及治疗

杨婉莹，李彩娟，刘 欣，刘 杨，孙梦伟

1.牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157011；2.牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011

糖尿病是以持续性高血糖为主的代谢性疾病［1］，中国糖尿病患者群体尤为庞大，快节奏、高热量、运动少是糖尿病高发病率的重要因素［2］。高糖状态可对多组织造成不同程度损伤，特别是肾、眼、心脏［3］。这使得糖尿病肾病（DN）成为我国最主要的继发性肾病，也是糖尿病患者主要死因之一。早期诊断，并实施干预对延长患者寿命至关重要。现就在糖尿病肾病发病机制、检查方式、诊断、治疗进行综述。

1 糖尿病肾病发病机制

1.1 遗传因素

糖尿病肾病受诸多基因影响，CARS、PIK3C2G、INPPL1、TBC1D4、NRXN3、NLRP3 相继被确定为DN 发病相关基因［4-5］。随着表观遗传学分析广泛开展，非蛋白质编码RNA、翻译后染色质修饰及DNA 甲基化与DN 关联性也被发现［6］。

1.2 糖代谢

1.2.1 多元醇通路激活 葡萄糖转换为果糖需经过多元醇通路。当持续高糖超出机体合成糖原及分解代谢能力，位于肾脏细胞的葡萄糖调控元件被激活，葡萄糖经此通路产生大量山梨醇及果糖并堆积，导致细胞肿胀、氧化应激增强［7-8］。多元醇通路激活PKC、丝裂原活化蛋白激酶等途径，使IL-6、TNF-β、IL-1 等过表达，这些细胞因子可引起肾小球基底膜厚度增加、通透性增加、肾小管间质细胞外基质蛋白进行性积聚［9］。

1.2.2 AGE 非酶糖基化（NEG）是加工修饰前体蛋白使其发挥生物学功能的反应之一。反应性羰基和游离氨基形成席夫碱，并在体内自发重排，形成Amadori产物，席夫碱和Amadori 产物可生成AGE［10］。糖尿病患者体内AGE 堆积，诱导足细胞损伤、凋亡、TGF-β过表达，激活其受体（RAGE），通过AGE-RAGE通路、MAPK/ERK、PI3K/Akt通路导致氧化应激、炎症放大及细胞功能障碍［11-12］。同时AGE前体二羰基化合物如MG积累，诱导二羰基发生应激反应，导致DNA 及蛋白质结构和功能发生改变，降低肾小球滤过率，增加蛋白尿水平［13］。

1.2.3 线粒体损伤 线粒体是ATP 生成的重要场所，呼吸链传递会发生电子逃逸，形成部分超氧阴离子，与其他氧自由基结合可生成ROS，低剂量ROS 刺激细胞生长及增殖，过量则引起细胞损伤及凋亡［14］。线粒体功能异常产生大量ROS 是线粒体导致肾功能损伤的核心。近端小管上皮细胞通过SGLT2 重吸收葡萄糖，供线粒体利用，高糖时SGLT2 转运超负荷，此时更依赖于ATP 维持Na+梯度。肾脏缺氧状态加重，同时超氧阴离子与NO形成过氧亚硝酸自由基，降低线粒体抗氧化应激能力，致其受损，此时线粒体无法清除过量ROS［15］。ROS 及高糖导致线粒体DNA 断裂、活性减低、蛋白修饰异常，ATP 生成减少。此时已不能满足近端小管的ATP需求，导致近端小管功能下降［16-17］。

1.2.4 氧化应激 氧化剂与抗氧化剂动态平衡是机体维持正常功能的关键，氧化剂过多称为氧化应激。机体多余的ROS作为第二信使，激活NF-κB和AP-1，介导TGF-β促进细胞外基质的产生并沉积［18］。ROS 还刺激TNF-α、IL-1、IL-6产生，介导免疫细胞浸润，并激活PKC通路［19］。

1.2.5 PKC 通路 PKC 家族包含PKC-α、βI、βII 多种亚型，经PKC 激活的蛋白激酶调控细胞生长、增殖、衰老及凋亡。ROS 激活MAPK 和Janus 激酶信号转导和转录激活子级联反应，TGF-β1、Ang-II 等表达活跃，促进AGE 产生；PKC-β可降低GLP-1，减少其对肾小球内皮的保护作用，增加细胞通透性；破坏胰岛素信号通路，产生胰岛素抵抗。这些过程导致肾脏体积增大、肾小球增生、TGF-β1表达及细胞外基质合成增多，最终引起以蛋白尿为主的糖尿病肾病［20］。

1.3 脂代谢紊乱

脂质参与体内细胞信号转导、免疫、物质运输、维持细胞新陈代谢。非酯化脂肪酸是近端小管上皮细胞主要能量来源。脂肪酸的摄取需要通过胞吞或CD36及脂肪酸结合蛋白介导，血浆内游离脂肪酸过多可使胰岛素转录下调、β细胞死亡造成胰岛素分泌减少，产生胰岛素抵抗［21-22］。高血脂、胰岛素抵抗造成血浆内非酯化脂肪酸增多，CD36 表达增加，CPT1 表达减少，脂肪酸无法分解，造成肾脏细胞ATP急剧减少或消耗殆尽、脂质蓄积、细胞纤维化及凋亡［23］。

1.4 炎症

肾固有细胞在高糖及多种刺激下分泌趋化因子、TNF、IL 等。IL-1 增加细胞通透性，改变肾小球血流动力学；IL-6 介导炎症细胞浸润，使肾脏体积增大、基底膜增厚、足细胞肥大、细胞周期停滞［24］。TNF 促进细胞凋亡、诱导分化炎症细胞。单核巨噬系统被激活，在产生ROS、促进动脉硬化中发挥重要作用，趋化因子及其受体招募免疫细胞并向组织迁移， CCL2、 CXCL5、 CXCL12、CX3CL1、趋化因子受体均有过高表达。SDF-1 导致足细胞丢失，CX3CL1 诱导内皮细胞间的黏附，还激活MAPK 通路增强氧化应激反应、促进细胞凋亡［25］。

1.5 自噬

自噬是胞内蛋白质、受损及衰老细胞器代谢途径，是机体的自我保护机制之一［26］。足细胞是维持肾小球滤过屏障的重要组成部分，动物研究发现抑制足细胞自噬，会促进足细胞凋亡及肾小球硬化［27］。自噬由mTOR、AMPK、SIRT1 调控，mTOR 配合物包括mTORC1 和mTORC2，mTORC1 通过激活ULK1 负性调控自噬水平，促进蛋白质、核苷酸、脂质等细胞成分合成，Beclin-1、LC3-II自噬相关蛋白表达降低，自噬小体形成过程受阻，自噬水平降低，足细胞减少，进而出现蛋白尿。AMPK 正向调控自噬，同时通过磷酸化TSC1/2 等多种蛋白质减低mTORC1 活性。SIRT1去乙酰化自噬激活因子ATG、FOXO3，从而启动自噬途径，但在糖尿病患者体内该通路被抑制，导致AGE 聚集，进而导致足细胞受损及凋亡［28-29］。ATG5、LC3-II 可作为治疗DN的药物靶点，恢复足细胞自噬功能［29］。

糖尿病肾病指由糖尿病所致的慢性肾脏病，主要表现为尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g 和（或）估算（eGFR）＜60 mL·min·（1.73 m），且持续时间＞3 个月。糖尿病肾病应排除其他原因并符合UACR 升高和（或）eGFR 下降；肾活检可用以鉴别但并不作为常规检查；DN 患者一经确诊应立即分期分级，并对心血管并发症、ESRD和死亡风险进行评估［30］。

2 糖尿病肾病相关检查

2.1 实验室检查

UACR 测定是推荐的检测方法［31］，也是DN 重要的诊断标准之一。健康人尿蛋白通常为阴性，当肾脏出现损伤时，尿液中蛋白质含量增加，可通过持续性尿蛋白判断肾脏损伤情况及治疗情况［32］。肌酐来源于身体内肌肉的正常代谢，一般情况而言，肌酐排泄相对稳定。运用UACR 可避免单独使用尿蛋白时造成的假阳性或假阴性结果［32］。

2.2 其他检查

影像技术可为疾病诊断提供巨大帮助，超声技术应用广泛，其价格低廉、无创伤、无辐射等优势使其成为肾脏疾病的常规检查手段。健康人肾脏径线及体积大小同DN患者相比具有统计学差异，且这种改变随病情进展而改变［33］。DN病情进展过程中，肾小球硬化、基质纤维化等均可引起血流动力学改变，彩色多普勒可通过测量收缩及舒张期峰值血流速度来反映肾脏血流灌注情况，RI 值可以客观反映肾血管阻力［34］。另外弹性成像可通过杨氏模量值反映肾组织硬度［35］。

3 治疗

3.1 改变生活方式

（1）采取个性化方案，制定不同运动方式，运动强度及时间逐渐增加［36-37］。（2）改变原有饮食结构：控制每日摄入总量，尽可能选用低GI 食物，少食多餐，低盐低脂，补充维生素及膳食纤维［38］。对于未进行透析患者蛋白质推荐摄入量0.8 g/（kg·d），对于已实施透析患者可适当增加优质蛋白质摄入［31］。（3）戒烟、限酒。

3.2 血糖控制

良好的血糖控制可降低尿蛋白含量，延缓DN 发展［39］，常用降糖药包括经典药物如双胍类，新型降糖药物及胰岛素，二甲双胍降糖降脂、增敏、护肾，但应警惕低血糖发生［40］。新型降糖药物现包括SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1R 激动剂。SGLT-2 抑制剂减少葡萄糖重吸收，促进葡萄糖代谢；减少肾脏炎性反应，缓解肾小球高滤过，降低血压及尿酸水平，代表药物有恩格列净。DPP-4 抑制剂可降低蛋白尿、肌酐，减轻肾脏纤维化［41］。GLP-1R 促进胰岛β细胞增殖、再生，促进胰岛素合成及分泌，降低餐后血糖水平，且降糖效果稳定［42］。

3.3 血压控制

将血压控制在正常水平可减低尿蛋白及肾病的发生发展概率，糖尿病伴蛋白尿者血压应控制在130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或更低，糖尿病伴高血压患者，推荐使用ACEI、ARB，除降压作用外，还可改善胰岛素抵抗、减少脂肪堆积、降低蛋白尿，并降低心血管风险［43］，但联合会增加高血钾及急性肾损伤的风险；在药物治疗中血肌酐水平两个月内升高30%，应考虑肾脏缺血，需及时停药，改变治疗方案。血压不高的糖尿病患者则不推荐常规使用ARB、ACEI［30］。

3.4 特异性治疗

3.4.1 AR 抑制剂 有研究［10］发现，用AR 抑制剂治疗DN小鼠可降低其发展为终末期肾病概率。新型药物依帕司他抑制AR活性，减少山梨醇生成和堆积，减轻细胞水肿，增加肾脏血流灌注，改善肾小球缺氧及氧化应激状态，减轻炎性反应，延缓病情进展［43］。此外在后续研究中发现，依帕司他不仅可以用来治疗DN，在治疗DR中也有良好效果。

3.4.2 AGE 抑制剂 氨基胍能够有效抑制AGE 的形成，但其专一性差，副作用明显，后续发现OPB-9195、LR-90、ALT-946 和吡哆胺均能减少AGE 生成，此类物质通过降低蛋白尿、改善肾脏纤维化，来减轻肾脏损伤［11］。此外AGE破坏剂如乙醛酶类、果糖胺氧化酶可通过减少AGE 生成表达，降低氧化应激或降解中间产物等方式来减少AGE生成［10］。

3.4.3 PKC 抑制剂 PKC 抑制剂能够抑制巨噬细胞浸润，调节VEGF 及TGF-β表达，改善肾小球血液循环，减少ECM 积聚、减少蛋白尿［44-45］，PKCβ特异性抑制剂RBX 不仅可以改善肾功能，并且可缓解糖尿病导致的神经症状和DR。此外能够提高血管内皮对胰岛素的敏感性，改善内皮氧化应激，降低大血管并发症发生情况［46］。

3.4.4 抗氧化剂 除上述具有抗氧化功能的药物外，维生素类是使用较为广泛的抗氧化剂，维生素D 可以抑制雷帕霉素目标蛋白基因表达，减轻氧化应激，刺激自噬反应［47］，补充维生素D 及其类似物能够减轻内皮细胞损伤，减少蛋白尿，延缓肾脏纤维化。维生素C 能够活化Nrf2 通路，使胶原蛋白表达减少，保护足细胞。维生素E 抑制NF-κB通路活性化，调控NO的产生，提高体内谷胱甘肽水平，从而保护肾脏［48］。硫辛酸具有显著的氧化中和作用，在动物模型中发现：内源性抗氧化剂增加能显著降低血糖和糖化血红蛋白水平，减少炎症反应，减少氧化应激，增强抗氧化防御，改善肾功能，因而增加内源性抗氧化物质可作为治疗DN的新的研究方向［49］。

3.4.5 抗炎 TGF-β是参与肾脏纤维化的重要细胞因子。吡非尼酮针对TGF-β，能抑制胶原合成，有抗纤维化、抗氧化、抗炎效果［50］。也有将抗生素类药物用于DN 抗炎治疗当中，经过红霉素治疗的DN 小鼠巨噬细胞浸润程度及ICAM-1在肾组织的表达均降低，肾功能也得到改善。

3.5 中药治疗

中医认为DN在中医中的发病机制为本虚标实，治疗主要应遵循益气养阴、化瘀通络的原则。单味中药中如黄芪、丹参、大黄、雷公藤等以及中药提取物如川穹嗪均能在不同程度上保护肾脏，复合中药方剂也可减低24 尿蛋白排泄量，改善肾功能［51-52］。在黄连河等［53］中西医结合治疗的对照研究中发现，采用健脾补肾降浊方加氯沙坦钾片的研究组在空腹血糖、餐后血糖及各项生化指标中均优于单纯使用氯沙坦钾片的对照组，证明中西联合治疗DN是有效且值得被推荐的。

4 总结

DN 患病率以惊人方式增长，威胁患者生命健康。明确DN 发病机制及各药物作用原理，有计划地为糖尿病患者做实验室及影像学检查，有利于发现早期DN，对于已确诊患者，个性化治疗、中西药联合使用可为患者创造较大收益，在一定程度上降低死亡率。