胰源性门静脉高压症发病机制及诊治的研究进展

李国煜，丛赟，何铁英

新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐 830011，1.胰腺外科，2.肝胆包虫病科

胰源性门静脉高压症（sinistral portal hypertension，SPH）又称局限性门静脉高压症或左侧门静脉高压症，是一种区域性门静脉高压症，为肝外型门静脉高压症中的一种，是目前唯一可以治愈的门静脉高压症[1]。随着胰腺疾病发病率的上升，SPH的发病率也随之上升，但因SPH的症状不明显，实际发病率高于临床统计[2]。在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）及慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）病程中，由于胰腺腺泡破坏，大量渗出胰酶以及释放的炎症介质作用于周围血管，造成血管壁破坏，激活凝血机制，促进门静脉系统血栓（portal vein system thrombosis，PVST）形成；而由于胰腺良恶性肿瘤压迫血管壁，改变了血流状态导致内脏静脉受压或阻塞，影响静脉血液回流导致SPH的发生。内脏静脉受压或血栓形成可以影响一个或多个静脉，当累及门静脉时肝脏血液循环受阻进而损伤肝脏功能，脾静脉血液回流障碍导致脾大及胃底静脉曲张，肠系膜上静脉血液循环障碍导致腹水及肠缺血坏死[3]。

1 SPH的病因及发病机制

1.1 内皮损伤

AP时胰腺腺泡破坏，大量胰酶渗出及炎症介质（如肿瘤坏死因子-α、白介素-1b、白细胞介素-6）的释放造成血管壁破坏，激活凝血机制，促进血管内血栓形成，最终导致SPH。CP患者胰腺长期处于慢性炎症状态，持续缓慢释放炎症介质，引起胰腺周围炎症微环境的形成，促进胰腺基质增生、胰腺慢性纤维化以及胰腺周围血管壁慢性破坏，促进PVST的形成，导致血管梗阻，血液回流障碍，静脉压力升高，进而发生SPH[4]。Nawacki等[3]研究表明PVST形成与中重度胰腺炎有关，几乎所有的PVST患者存在局部并发症如：急性胰周积液、胰腺囊肿、胰腺脓肿等。此外，该研究还发现PVST患者胰腺坏死更常见。Roch等[5]研究表明，在坏死性胰腺炎中约有57%的患者发生静脉血栓。胃肠壁增厚会增加内脏静脉血栓形成的风险：胃肠壁厚度反映肠道功能以及感染状态，而胃肠壁增厚会提高肠道细菌移植风险并加重全身炎症状态[6-7]。Suzuki等[8]研究发现肥胖个体的静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）发病率明显更高，这与肥胖个体存在血管壁受损和代谢紊乱有关，进而引起内源性血管炎症反应和血小板激活，导致肥胖个体VTE的发生率显著增高。

1.2 血液高凝状态

受损的腺泡细胞向血管内释放趋化因子、细胞因子以及黏附分子，募集和介导免疫细胞浸润到损伤部位。Gui等[9]研究中证实SAP期间，胰腺微循环受损，加重胰腺损伤，并进一步释放炎症介质加重周围微循环损伤，引起恶性循环是凝血功能障碍的关键原因。胰腺炎引起全身炎症反应，血管壁通透性增加，大量体液渗出至腹腔、胸腔以及其他第三间隙，体液分布失衡，血液处于高凝状态，促进PVST的形成[10]。Ding等[6]研究发现白蛋白≤25 g/L是发生PVST的独立危险因素之一，这与胶体渗透压降低、血管内外体液分布失衡和血液浓缩有关。Robbins等[11]研究认为高凝、低凝及血小板功能障碍的患者PVST的发生率更高。同样Yu等[12]研究认为凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长是发生SPH的独立危险因素。然而Ding等[6]的研究表明，血小板、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原及D-二聚体等反映的是患者全身凝血功能状态，不是PVST形成的直接原因。

1.3 血流状态改变

胰腺肿瘤占所有SPH病因的10%，其预后最差[13]。靠近脾门部的胰腺体尾部肿瘤对脾静脉的影响最大，压迫脾静脉造成血管的迂曲变形，改变血流状态，导致静脉压力升高，最终发生SPH。由于此类患者手术难度较大，即便行手术治疗，预后也较差[14]。Yu等[12]研究表明脾静脉结构异常是SPH发生的独立危险因素，SPH患者有更高的脾静脉狭窄、闭塞和血栓形成率。相关研究表明胃短静脉内径及胃网膜静脉内径可以直接反应胃脾区门静脉压力大小，胃静脉曲张直径与门静脉压力大小呈正相关：曲张静脉直径小于5 mm者6个月内发生出血的风险为44.0%，曲张静脉直径＞5 mm者6个月内发生出血风险为62.8%[15]。Zhou等[16]研究显示脾静脉的通畅不仅受到血栓的影响，还受到凝血功能障碍和坏死组织压迫的影响。肠系膜上静脉血栓形成（superior mesenteric venous thrombosis，SMVT）可显著减少血液回流至门静脉（portal vein，PV），导致静水压增加和间质液回流减少，这两种情况可导致持续性腹水、肠水肿或肠内营养不耐受。此外，较高的腹内压和较差的肠道血液供应还可导致腹腔间隔室综合征。Zhou等[17]研究证实腹内压是内脏静脉血栓发生的独立危险因素，随着腹内压的升高可并发腹腔间隔室综合征，当腹内压达到10～15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，会影响腹腔内血液循环，并改变血流状态，促进血栓形成。

1.4 其他因素

Roch等[5]研究分析显示既往深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）病史、器官衰竭发展和呼吸衰竭发展是发生PVST的危险因素（均P＜0.05）。在CP合并SPH相关危险因素研究中，AP病史、吸烟史以及身体质量指数（body mass index，BMI）较低的患者与SPH的发生有关[18]。Zhou等[16]研究表明有症状与无症状血栓患者的Balthazar CT评分有显著差异。另外，研究表明较高的血清淀粉酶水平、APACHE II评分，Ranson评分与AP并发PVST有关[7]。

2 SPH的诊断

目前对于SPH的诊断主要包括确认存在胰腺疾病、寻找脾胃区域性门静脉高压症的证据，以及排除其他导致门静脉高压症的可能原因。因此，在SPH的诊断中影像学和内镜等相关辅助检查方法具有重要作用。

2.1 影像学检查

多普勒超声可以评估胰腺、肝脏、脾脏以及门静脉系统血流情况，但是多普勒超声受到腹部气体以及积液的影响，对门静脉系统血栓的检测效果较差[19]。相比之下，CT和MRI可清晰显示胰腺原发疾病，还可获得相关静脉受阻情况以及侧支循环形成情况，可对血管的走行、位置、毗邻关系和静脉曲张的程度进行分析和显示，有助于临床医师判别原发病和制订治疗方案[20-21]。血管造影可以识别血管狭窄、闭塞以及血流方向的异常和血管交通等问题。尽管血管造影是诊断SPH的金标准，但因为是创伤性检查，在临床上应用较少，现基本被血管增强CT取代[22]。血管增强CT是无创性检查，能够提供高分辨率的血管图像，使血栓与血管壁之间的对比度明显增强，使得血栓形态清晰可辨。

2.2 胃镜及超声内镜检查

胃镜是诊断胃底静脉曲张的首选方法，胃镜下胃底静脉曲张的特征性表现为孤立性胃底静脉曲张，部分可融合成团块状，曲张静脉呈蛇形、扭曲状、蓝色或橘红色，但胃镜观察范围有限，并且无法明确门静脉系统血流状态的变化。然而超声内镜在胃底静脉曲张识别以及对胰腺微小病变和血管侵犯程度判断优于传统胃镜，可以通过穿刺活检明确病因，并且可以观察脾静脉以及侧支循环血管的血流状态，对静脉曲张血管进行出血风险评估[19，23]。

3 SPH的治疗

3.1 胰腺原发病的处理

SPH发生的病因以CP最多见（占60%～65%），其次是胰腺肿瘤[11，24]。CP的病理生理机制是细胞损伤、炎症和纤维化。约五分之一的AP患者和三分之一的复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）患者将进展为CP。故积极有效控制AP病情可以有效降低RAP及CP的发生率[25]。

3.1.1 胰腺炎的治疗 对于急性胰腺炎的治疗主要包括以下两个方面。（1）减轻炎症状态：考虑感染的患者根据经验使用抗生素，并尽快进行体液培养，根据药敏结果调整治疗方案。应用抑制胰液分泌的药物及胰酶活性抑制剂，但在AP中的治疗价值尚缺乏高质量的临床证据[26]。早期应用肠内营养可促进患者胃肠功能恢复，保护胃肠道黏膜屏障，降低患者感染风险[27]。（2）改善循环：AP早期血管通透性增加，大量液体进入第三间隙，患者有效循环血量及灌注不足。在AP早期应严格计算患者补液量，维持患者内环境稳定，保证有效循环灌注[10]。代血浆制品可在AP早期应用，但不建议长期使用以免增加患者凝血功能紊乱风险。对于合并肝功能较差及凝血功能紊乱患者积极输注新鲜冰冻血浆。大多数AP患者在病程中可出现低蛋白血症，此情况下应积极补充血清白蛋白。

对于CP患者，确定饮酒和吸烟的剂量和持续时间以及胰腺炎、高脂血症、胰腺肿瘤和囊性纤维化的病史非常重要，CP的治疗重点在于综合化管理，明确患者主要病因，祛除患者相关危险因素。治疗的目标是缓解疼痛、改善胰腺功能和防止并发症的发生。具体的治疗措施包括改善饮食习惯、戒烟戒酒、控制血糖和血脂水平、使用消化酶替代疗法、管理疼痛和手术干预等[25]。

胰腺炎相关并发症处理方面，目前临床上主要采用阶梯化治疗。胰腺周围液体积聚约70%患者可自行吸收，在早期不建议行穿刺引流等治疗。胰腺坏死组织聚集约60%为无菌性，有吸收及包裹可能性，同样在早期不建议行穿刺等创伤性治疗。对于胰腺积液感染、胰腺脓肿、胰腺假性囊肿及包裹性坏死等根据患者病情可采取经皮穿刺引流、经自然腔道内镜下引流清除术、经皮肾镜内镜清除术、清创术等进行治疗[28-29]。

AP患者血栓干预：对于AP患者并发脾静脉血栓暂未累及肠系膜静脉可不给予抗凝治疗，只需要处理原发疾病即可；因为此类患者的脾静脉血栓再通率较高，并且研究表明接受抗凝治疗与未行抗凝治疗患者静脉血栓再通率分别为14%和11%，疗效并不显著[7]。若影像学检查结果提示脾静脉合并肠系膜静脉血栓形成，此类患者有导致肠坏死的风险，应严密监测患者凝血功能，行抗凝治疗。目前临床针对胰腺炎并发静脉血栓高危患者是否采取抗凝治疗还需要前瞻队列研究进一步证实[30]。

3.1.2 胰腺肿瘤的治疗 胰腺肿瘤的处理主要包括肿瘤切除及血管处理。（1）肿瘤切除：胰腺良恶性肿瘤是导致SPH的原因之一，由于肿瘤压迫作用于周围血管，改变血流状态，影响血液的回流，静脉压力升高，导致SPH的发生。随着对胰腺疾病的进一步认识，目前对于胰腺良性肿瘤的治疗，按照精准外科理念，可实现更小范围的切除，完整切除肿瘤，同时尽量保留消化系统功能；而对于胰腺恶性肿瘤，主要为综合化治疗[31]。胰腺癌是恶性程度较高、致死性较高以及患者生存期较短的消化系统疾病，多学科综合化的治疗可以提高胰腺癌患者的生存期，减少胰腺癌术后的相关并发症。术前经临床多学科进行评估，对可行手术治疗的患者尽量达到R0切除，为患者取得更长生存期[32]。针对胰腺恶性肿瘤的边界可切除及不可切除的患者，优先将此类患者行新辅助放化疗，待患者肿瘤降期行手术治疗，提高患者R0切除率，提高患者生存期[31]。（2）血管处理：胰腺癌患者通常需要行胰十二指肠切除术达到根治性切除的目的，甚至需要联合门静脉/肠系膜上静脉/脾静脉切除才能达到肿瘤的清除，然而脾静脉切除容易导致术后SPH的发生。对于术中行脾静脉血管切除的患者，建议行脾动脉结扎、脾静脉重建或重要静脉的保留（胃左静脉、中结肠静脉及右上结肠静脉）可以有效降低SPH的发生率。Wang等[33]的研究表明对于胰腺体尾部的良性以及低度恶性的胰腺肿瘤，建议行保留脾脏及血管的胰腺远端切除术。以下情况建议直接行保留脾脏的脾动静脉血管切除：①肿瘤大小＞5 cm，位于脾门附近；②脾动脉（splenic artery，SA）和脾静脉（splenic vein，SV）嵌入胰腺；③存在局部炎症；④肥胖的老年患者，需要对胰腺进行长距离解剖（＞5 cm）；虽然脾脏血管切除后早期脾梗死的发生率较高，但是没有发生脾脓肿以及再次开腹手术，患者可耐受。Yamada等[34]研究表明胰十二指肠联合门静脉系统血管切除患者SPH的发生率为23%，同时行脾动脉结扎显著降低静脉曲张出血的发生率。Gyoten等[35]研究发现胰十二指肠联合门静脉系统血管切除后的12个月，脾动脉结扎组与未结扎组SPH的发生率分别为87.1%与87.5%，说明随着术后时间的延长，脾动脉结扎的优势逐渐降低，但值得肯定的是脾动脉结扎组术后发生SPH出血的发生率有效降低。此外，Tanaka等[36]的研究表明胰十二指肠合并门静脉系统血管切除患者中，保留重要的静脉较脾静脉重建对SPH的预防更有意义，故术前精准评估静脉状况，术中保留至少两条重要静脉，对预防术后SPH具有重要意义，对不能保留重要静脉者应努力行脾静脉重建，可降低SPH的发生率。

3.2 门静脉高压症的治疗

3.2.1 脾切除术 脾切除术是治疗有症状SPH以及SPH出血的有效办法，但对于无症状SPH患者是否行脾切除术目前仍有争论，尤其AP和CP合并SPH的患者因胰腺周围组织处于炎症状态，进行脾切除术难度增加且技术上存在挑战。对于AP合并SPH出血的患者，不建议行脾脏切除术，可行脾动脉栓塞术治疗；对于CP合并SPH出血患者，建议术前行脾动脉栓塞术，一周后行单纯性脾脏切除术，不需要联合贲门周围血管离断[37]。Wang等[38]研究表明脾脏切除术前行脾动脉栓塞术可以减少手术时间及术中出血量，并且不会增加相关术后并发症的发生率。也有学者认为行胰腺原发病灶联合脾脏切除及周围血管离断，可以大大降低门静脉压力，实现原发灶及并发症的有效控制[39]。

3.2.2 脾动脉栓塞术 脾动脉栓塞术避免脾脏切除的同时保留了患者脾脏功能，可以减少流入门静脉的血流从而降低门静脉压力[40]。Li等[41]研究证实脾动脉栓塞术可以获得与脾脏切除术相同疗效。Wang等[24]研究认为对于急性胃肠道静脉曲张出血患者行一步栓塞法，对于胃肠静脉曲张或慢性静脉曲张出血的患者则需要进行两步栓塞法，既可控制静脉曲张出血及脾功能亢进，又可降低患者栓塞后并发症发生率。目前临床仍需要更大量的样本和长期随访去证实脾动脉栓塞在SPH中的作用。

3.2.3 经皮脾静脉成形术 脾静脉支架置入可以使脾静脉再通，从而恢复脾静脉血流，保护脾脏功能。但是脾静脉支架的植入成功率较低，原因如下：（1）经皮脾实质穿刺可能会增加脾破裂的风险；（2）脾内静脉分支通常较细，经脾途径穿刺脾实质内的静脉可能很困难[42]；（3）面临血管再狭窄的风险，并且支架是一种异源物质，患者往往需要应用抗凝药物。临床上对于脾静脉支架植入术后患者血管的再狭窄率以及出血风险的长期随访结果尚不明确[43]。但随着介入技术的提高，经皮脾静脉支架植入术的可行性越来越高[19]。

3.2.4 其他治疗方式 内镜下治疗是相关门静脉高压所致静脉曲张的常用治疗手段[44]。内镜下组织胶或硬化剂注射治疗、内镜下套扎等治疗方式具有简便、快速及费用低等优势，对胃肠道静脉曲张出血的局部止血疗效较好，但不能解决SPH的根本问题，因此远期效果较差，主要适用于一般情况较差，不能耐受手术者[25]。有研究显示将超声内镜与线圈和可吸收明胶联合使用来治疗胃肠静脉曲张患者，并且患者术后未出现任何并发症[45]。但对于该技术的长期疗效还仍需进一步证实。

4 小结与展望

SPH的形成是一个复杂的过程，血管内皮的损伤、血液的高凝状态以及血流状态的改变，在SPH形成的过程中可能影响一个或多个环节导致SPH的发生。临床上对于SPH的诊断主要依赖于影像学及内镜学检查，以明确患者诊断。针对SPH的治疗主要强调胰腺原发病及门静脉高压的协同处理。此外，国内外对SPH的发病机制、危险因素、诊断及治疗的相关研究较多，目前SPH的研究成果在临床应用尚处于探索阶段，还需进行更高质量的前瞻队列研究为SPH的诊疗提供新的理论依据。