充分认识IgG4相关自身免疫性胰腺炎诊治的特殊性

牛婷，邵成浩

海军军医大学第二附属医院/上海长征医院 胰胆外科，上海 200003

1 IgG4相关自身免疫性胰腺炎（IgG4-AIP）的概述

2003 年Kamisawa等[1]首次提出“IgG4 相关自身免疫性疾病”的概念，这种疾病后被正式命名为IgG4相关性疾病（immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）[2]。2011 年国际IgG4-RD研讨会提出用“IgG4相关”描述IgG4-RD受累器官。胰腺是IgG4-RD最常见的受累器官之一，胰腺受累时，疾病则表现为IgG4 相关自身免疫性胰腺炎（IgG4-related autoimmune pancreatitis，IgG4-AIP），又称为Ⅰ型自身免疫性胰腺炎（type Ⅰ autoimmune pancreatitis）或淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP）。

IgG4-AIP是一种由免疫介导的纤维炎性病变，其特征为血清IgG4水平增高，广泛的IgG4阳性浆细胞浸润胰腺组织。IgG4-AIP发现相对较晚，在临床易被忽视和误诊，流行病学数据大多来自日本，研究缺乏全球性报道，疾病的真实患病率描述欠佳，目前尚不清楚亚洲人群是否比其他地区的人群更易罹患IgG4-AIP。已有的流行病学研究表明，IgG4-AIP患者以男性多见，诊断的平均年龄50～60 岁，部分报道也观察到儿科IgG4-AIP患者[3]。IgG4-AIP发病机制不明，参与因素众多，该病可累及多脏器，由于受累脏器组织不同，临床表现也多样[4]。

2 IgG4-AIP诊断的特殊性

临床工作中IgG4-AIP少见且容易误诊、漏诊，该病可在病理标本中被意外诊断或在放射学研究中偶然发现。临床诊断多采用IgG4-RD综合诊断和特异性器官受累诊断标准，目前的难点聚焦于与肿瘤的鉴别。当IgG4-AIP被误诊为胰腺癌时，可能导致患者接受不必要的手术治疗。因此，对IgG4-AIP明确诊断意义重大。

2.1 IgG4-AIP临床表现多样，鉴别诊断困难

IgG4-AIP多见于老年男性，临床表现包括定位不清的腹部疼痛、腰背痛、梗阻性黄疸，或者没有临床症状。部分因IgG4-AIP导致胰腺外分泌功能不全的患者，可有明显的体质量减轻，IgG4-AIP患者在某些情况下可有严重腹痛，但腹痛程度远不及酒精性胰腺炎或胆石性胰腺炎[5]。综上可见，IgG4-AIP临床表现缺乏特异性。

IgG4-AIP可能的鉴别诊断包括肿瘤、感染性疾病或其他免疫性疾病，其中与恶性肿瘤的鉴别尤为重要。例如患者通常因梗阻性黄疸就诊，与胰腺导管腺癌具有相似的临床、影像学特征。其他常见的鉴别诊断取决于怀疑IgG4-RD累及的器官系统或区域。对于高度可疑为AIP但难以确诊的患者，可以尝试激素治疗，短程激素试验性治疗亦为AIP诊断及鉴别诊断的方法之一。通过评估治疗效果间接明确诊断，但首先应排除胰腺癌。

2.2 IgG4-AIP的诊断共识

2011 年《自身免疫性胰腺炎国际共识诊断标准》（International Consensus Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis，ICDC）公布[6]，该标准首次使临床医师能够独立临床诊断2种分型的AIP，其诊断标准包括：（1）器官受累；（2）血清IgG4浓度高于135 mg/dL；（3）浆细胞明显浸润，定义为每高倍视野（HPF）＞10 个IgG4 阳性细胞，IgG4 阳性细胞/IgG阳性细胞＞40%，组织病理学检查伴有纤维化。之后日本团队于2020年提出了修订版的综合诊断标准[7]：（1）临床表现为器官受累（器官肿大等影像学表现）；（2）血清IgG4超过135 mg/dL；（3）病理表现为淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、IgG4阳性浆细胞浸润；（4）对激素治疗有效。

美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）和欧洲抗风湿病联盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）制定了2019年ACR/EULAR IgG4-RD国际分类标准[8]。该分类标准仅适用于经常受累的10 个器官（胰腺、胆管、眼眶、泪腺、大唾液腺、腹膜后、肾脏、主动脉、厚脑膜、甲状腺）。此外，ACR/EULAR分类标准定义了排除标准，以排除感染、可疑恶性肿瘤、部分血液系统疾病和免疫系统疾病的患者。该标准使得患者在没有活检的情况下也可以被准确地归类为IgG4-RD。

2.3 IgG4-AIP在实验室检查中的特殊性

2.3.1 IgG4分子在血清学水平诊断中的特殊性 血清IgG4浓度最初被认为是IgG4-RD的主要诊断标准，是临床上用于诊断的最便捷且具有参考价值的检查指标之一。然而血清IgG4水平升高除了可见于大部分IgG4-AIP患者之外，也可见于变态反应性疾病、病毒感染、原发性硬化性胆管炎和胰腺癌等其他疾病。临床认为当IgG4高于正常水平4倍以上时具有诊断意义，仅约35%的IgG4-AIP患者表现为有诊断意义的显著升高，其余部分病理证实为IgG4-RD的患者，血清IgG4水平正常。并且，血清IgG4水平也会因种族和器官受累程度的不同而有很大差异。可见血清IgG4水平特异性欠佳，不能用于排除（或确认）IgG4-AIP的诊断[9]。

目前，血清中IgG4 与IgG4-AIP发生发展间的关系尚不明确。“IgG4 相关性”这一名称只能说明IgG4阳性浆细胞在受累器官浸润的普遍性以及血清IgG4升高的频率，IgG4可以被认为是一种抗炎抗体，但不能完全定义为IgG4本身的致病作用[10]。尽管存在局限性，但由于其操作简便、创伤性小，更容易被患者接受，血清IgG4仍是最常用于IgG4-AIP诊断的一项指标。

2.3.2 IgG4 分子在组织病理学水平诊断中的特殊性 组织病理学检查是IgG4-AIP诊断的“金标准”，其主要病理表现为IgG4阳性细胞浸润（IgG4阳性浆细胞/IgG阳性细胞＞40%且IgG4阳性浆细胞＞10 个/高倍视野）、淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润[7]。IgG4 抗体在各个过程中都具有抗炎作用，与其他免疫介导疾病不同，IgG4-AIP中的炎症浸润包含多种免疫细胞的混合物。这表明，IgG4的功能可能是抑制疾病中的异常免疫激活，而不是作为组织损伤的主要介质[11]。有研究认为，IgG4在IgG4-AIP中可能既起到致病性作用又起到有益作用[12]。但由于胰腺组织获取不易，属于有创操作且具有一定风险，部分细针穿刺活检获取的组织局限，所以找寻新的诊断方法，提高IgG4-AIP的诊断率，是临床亟需解决的问题。

2.4 IgG4-AIP的影像学检查

影像学检查是胰腺疾病常用的检查手段，IgG4-AIP在CT及MRI的典型表现为胰腺弥漫性肿大、小叶结构消失或软组织包膜边缘外观呈“腊肠样”改变，主胰管不规则狭窄；或局限性肿大；在晚期，胰腺可能变小和萎缩，也可表现为正常形态[13]。其中肿块样局灶性病变约占IgG4-AIP病例的33%～41%。肿块多见于胰头，与胰腺癌患者的CT影像均呈现出低密度肿块，部分累及胆管可引起胆管扩张，易与胰头肿瘤混淆，造成误诊，是与胰腺癌鉴别诊断的难点。可见，CT有时不能提供IgG4-AIP的特异性征象，需进一步检测以明确诊断。

有研究表明，MRI门脉期的均匀增强可用于鉴别IgG4-AIP 和胰腺癌这两种疾病实体：由于IgG4-AIP是一种慢性纤维炎症性疾病，其特征是纤维化组织丰富，与癌性病变相比囊性或坏死灶较少，因此在后期成像中表现出均匀增强[14]。除常规CT和MRI检查，磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）或内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）在显示主胰管、胆管受累情况方面均表现出色，在诊断IgG4-AIP，及IgG4-AIP与胰腺肿瘤的鉴别诊断方面，逐渐受到重视[15]。18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（18-fluoro-2-deoxy-D-glucose，18F-FDG）PET-CT因其突出活动性炎症病灶，也可用于IgG4-AIP分期和监测疾病活动，评估对治疗的反应，并指导活检[16]。

超声内镜引导下的细针穿刺活检（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，EUSFNA）在胰腺实体瘤诊断中的应用已经得到了很多研究的评价。最近的两项荟萃分析报告了EUS-FNA基于细胞学诊断胰腺恶性肿瘤的总敏感性分别为85%和88.6%，总特异性分别为98%和99.3%[17-18]。由此说明EUS-FNA有助于鉴别局灶型IgG4-AIP和胰腺癌，但该检查方法易受操作者技术及经验的影响[19]。

3 IgG4-AIP治疗的特殊性与难点

根据国际共识，部分IgG4-RD患者无需治疗，胰腺肿胀或主胰管不规则狭窄可自发改善。IgG4-AIP的治疗应针对有以下症状的患者：梗阻性黄疸、腹痛、腰背痛及胰腺外病变。患者无症状但出现胰腺持续的弥漫性肿大时也建议治疗。

3.1 IgG4-AIP缺乏治疗的金标准

3.1.1 IgG4-AIP的初始治疗 对于已明确诊断的IgG4-AIP，一般认为类固醇是一线治疗方案。类固醇治疗可以通过抑制炎症和纤维化来改善IgG4-AIP患者的胰腺外分泌功能，快速缓解症状。2020 年日本治疗共识建议，AIP患者初始口服糖皮质激素泼尼松龙剂量为0.6 mg/（kg·d），持续2～4周。然后根据临床表现、血液生化检查和影像学检查结果的变化，每1～2周减量5 mg。剂量逐渐减少至维持剂量（＞5 mg/d），维持2～3个月[20]。经治疗1个月后，患者胰腺形态可基本恢复正常，此时可继续维持治疗6个月，监测血清IgG4水平正常、胰腺形态正常及临床症状消失方可停药。对类固醇治疗的反应不足需要重新考虑IgG4-AIP的诊断。停药后患者可能出现疾病复发，再次应用激素治疗，95%的患者仍可获益[21]。有研究指出，患者接受类固醇治疗后CT显示胰腺体积明显减小，且胰腺灌注在类固醇治疗后有所改善[22]。初始治疗时联用传统免疫抑制剂（环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等）可提高疗效，但由于治疗费用高昂、不良反应较多往往限制其临床应用[23]。

当压迫性或浸润性病灶累及管状解剖结构导致梗阻时，胆道扩张术或支架置入术可作为解除梗阻症状的治疗手段。而患者受累器官高度怀疑恶性肿瘤且难于鉴别，需要在肿块切除后才能确诊时，建议限期手术切除病灶[24]。

3.1.2 IgG4-AIP的维持治疗 IgG4-AIP的临床完全缓解定义为症状消失、血清IgG或IgG4水平正常化、典型胰腺肿大和胰管不规则狭窄消失。一些患者在诱导缓解后需要低剂量糖皮质激素或免疫抑制剂或靶向药物利妥昔单抗（Rituximab，RTX）维持治疗。但在症状缓解后使用类固醇维持是否对预后有益处仍存争议。日本指南推荐，每1～2周泼尼松逐渐减量5 mg，维持剂量持续3年；西方研究倾向将类固醇治疗局限于诱导缓解而不建议进行维持治疗[20，25]。日本一项多中心随机对照研究报道，与停止维持治疗（57.9%）相比，维持类固醇治疗病例的IgG4-AIP复发率（23.3%）显著减少[26]。但在长期维持治疗的患者中，停用类固醇后临床复发率高。已知的类固醇副作用，如给药引起的感染、糖尿病、骨质疏松症和白内障等事件是IgG4-AIP患者停止维持治疗的主要原因。此时，也可考虑联合使用免疫调节药物，有助于激素减量。

RTX是一种特异性针对B细胞的CD20单克隆抗体，当患者对类固醇耐药、不耐受，或对免疫调节疗法无反应的情况下，可以考虑将RTX作为单一药物用于诱导缓解IgG4-AIP[27]。多项研究证实RTX对IgG4-AIP具有良好的疗效，可以作为对激素禁忌或治疗效果不佳的IgG4-RD的诱导或维持治疗方案[28]。然而大多数RTX的经验仅限于欧洲和北美的研究中心，使用剂量和频率仍未达成共识，因此无法最终判断RTX在IgG4-AIP中的疗效。并且，临床也存在对RTX治疗不敏感的患者，仍需寻找更有效的治疗手段[29]。

3.2 IgG4-AIP治疗周期中缺乏较好的监测指标

IgG4-AIP是一种慢性、频繁复发的疾病，通常需要长期维持治疗。因此，有必要定期对患者进行评估，以使治疗适应疾病活动并防止复发。然而任何疾病的疗效评价不局限于单一检验检查或标志物，即使血清IgG4 水平在IgG4-AIP的诊断中有较大的参考意义，评估疗效时还须结合影像学检查综合判断。当患者有明显的临床症状时，还应结合临床症状进行监测。临床中仍有部分患者在缓解期血清IgG4水平不会降至正常范围，也有患者出现疾病复发时血清IgG4 水平仍正常，可见IgG4 水平不是IgG4-AIP治疗过程中的最佳监测指标[30]。

4 IgG4-AIP的随访及预后

IgG4-AIP与恶性肿瘤的关系仍存在争议。目前没有一致的证据表明IgG4-RD是一种癌前病变，不清楚IgG4-RD患者的癌症发病率是否超过了普通人群，有较小比例的IgG4-RD患者在诊断IgG4-RD后发展为癌症[30]。有研究认为IgG4-AIP可能与更高的癌症风险有关，IgG4-AIP和胰腺癌可能在因果关系上重合或相互关联[31]。因此，临床医师意识到IgG4-AIP和胰腺癌之间存在关联性是有必要的。

由于多种未知因素，特别是复发、胰腺外分泌或内分泌功能障碍，以及伴随的恶性肿瘤（如胰腺癌），IgG4-AIP的长期预后尚不清楚。虽然血清IgG4的临界值已经确定，但初始诊断和临床复发预测的价值仍值得进一步研究与鉴别[32]。IgG4-AIP作为全身性疾病，即使短期内疾病得到良好控制，仍有较大复发可能，应在多学科诊疗（multidisciplinary team，MDT）模式下密切随访、指导激素治疗。

5 小结与展望

随着对IgG4-AIP免疫机制的理解深入，基因测序和基因表达分析技术已成熟运用于疾病的分子水平分析。有学者提出使用流式细胞术可分离出IgG4-AIP患者外周血中的特异性淋巴细胞亚群，具有一定的诊断价值[33]。另有研究者使用机器学习模型，对患者血浆样本的代谢组学进行疾病诊断和预后相关性的验证[34]。未来的研究方向应集中在鉴定新的生物标志物，以便准确诊断和更好地对IgG4-AIP进行疾病分型，并提供副作用更小的靶向治疗方案。

IgG4-AIP是一个仍在不断研究和发展的领域，各国学者对该主题的研究热情日益浓厚。至今关于IgG4-AIP的疾病谱尚不清晰，未来的研究希望聚焦于IgG4-AIP的病因和发病机制的深入研究、早期诊断和筛查方法、个体化治疗、预后和长期管理的改进，为患者提供更好的生活质量。