原发性醛固酮增多症的心血管损害研究进展

柯钰雅， 龚艳春

（上海交通大学医学院附属瑞金医院全科医学科，上海 200025）

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是一种以高血压低血钾、 血浆醛固酮浓度增高和肾素水平降低为主要特征的临床综合征[1]。 国外流行病学调查显示PA 是一种常见的继发性高血压，约占所有高血压的11%[2]。 全球范围内，高血压是发病率最高的慢性疾病，是导致人类死亡和残障的最大威胁。 研究表明，PA 患者的心、脑、肾等靶器官损害及死亡风险均明显高于原发性高血压（essential hypertension，EH）患者[3]，这是由于患者承受着“高血压+高醛固酮血症”的双重打击。 高醛固酮水平有独立于血压以外的靶器官损害作用，即这类患者即使血压控制良好，但心脑血管事件及死亡风险仍明显高于EH 患者。本文主要通过总结现有研究来具体评估PA 的心血管风险，以期为临床高血压的诊疗提供新思路。

PA 的致病机制

1956 年，Jerome Conn 首次描述了PA 这一现象。 1 例患有顽固性高血压、 严重症状性低钾血症和代谢性碱中毒的年轻女性，在手术过程中发现其右侧肾上腺存在一直径约4 cm 的腺瘤，切除整个右侧肾上腺后患者高血压、低血钾等症状得到明显改善[4]。近10 年来对PA 致病机制的研究进展如下。

一、遗传性醛固酮增多症的生殖系突变

家族性醛固酮增多症 （familial hyperaldosteronism，FH）可分为FH-Ⅰ、FH-Ⅱ、FH-Ⅲ和FH-Ⅳ4 型。 FH-Ⅰ型与细胞色素P450 家族成员11B1 （cytochrome P450 11B1，CYP11B1）基因的调控序列和CYP11B2基因的编码序列交叉重组相关；FH-Ⅱ型与编码氯离子通道Cl2-的氯化物通道2（chloride channel 2，CLCN2） 基因突变相关；FH-Ⅲ型与编码内向整流钾离子通道4 （protein-gated inward rectifying potassium channels，GIRK4） 基因突变相关；FH-Ⅳ跟编码钙通道1H（calcium channel，CACNA1H）基因突变有关。 最终均导致细胞内钙浓度增加和醛固酮高表达[5]。

二、醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）的体细胞突变

在APA 中，与FH 相关的基因GIRK4和CACNA1D 52、CACNA1D 61，以及编码ATP 酶的基因ATP1A1和ATP2B3[6]均存在体细胞突变，介导醛固酮的高表达[7]。

三、醛固酮合成的机制

醛固酮由肾上腺皮质中的胆固醇在细胞色素P450 酶和羟类固醇脱氢酶的催化下经过各种酶促反应合成[8]，血管紧张素Ⅱ减少或细胞外钾浓度增加后导致钙信号的激活是诱导醛固酮合成的主要因素。 在PA 中不同类型的离子通道和离子泵中导致钙信号激活的机制不同，总的来说，这些突变都会诱导细胞膜去极化，开放电压门控钙通道，最终增加细胞内钙浓度诱导醛固酮的合成[9-10]。

四、肾素血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）

RAAS 是一种特殊的激素级联反应系统，不仅参与机体血压控制和水钠平衡调节的过程，还参与全身循环，影响高血压的发生、发展及其相关终末器官损害的过程[11-12]。醛固酮在RAAS 中发挥重要作用， 通过盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptors，MR）和11β-羟基类固醇脱氢酶2 型受体介导或者直接作用于心血管导致组织发生炎症， 促进心血管重塑和纤维化[13-14]。 同时醛固酮过度激活MR 也会导致血管内水钠潴留，尿中钾和氢的排泄增加，从而导致高血压、低钾血症和代谢性碱中毒[15]。

心血管事件差异

Monticone 等[16]对1988 年至2013 年的31 项前瞻性和回顾性观察性研究进行荟萃分析，共包括3 838 例PA 患者和9 284 例EH 患者。发现与EH 组相比，PA 组发生脑卒中、冠状动脉疾病、心房颤动（房颤）和心力衰竭的风险分别增加2.58、1.77、3.52 和2.05 倍，发生糖尿病、代谢综合征及左心室肥厚的风险分别增加1.33、1.53 及2.29 倍。 同时也有研究表明，与EH 患者相比，PA 患者发生各种心血管事件以及慢性并发症的风险均显著升高， 具体表现为非致死性心肌梗死的发生风险升高5.5 倍，房颤升高11 倍[17]；最近日本的一项多中心研究也发现PA 患者发生心血管疾病的风险较高，尤其是单侧醛固酮增多或伴有低钾血症，血浆醛固酮水平＞125 pg/mL 患者心血管疾病的风险显著增加[18]。这些研究结果均支持PA 患者心脑血管疾病发病率增加的假设。 然而在另一项研究中发现，与EH 患者相比，虽然PA 患者随访3 年时的死亡风险更高，但是随着随访时间增加到5 年或5 年以上，2 组的总体死亡率却相似[19]。值得关注的是此研究中随访的PA 患者均接受过肾上腺切除术，且术后患者恢复较好，因此术后PA 患者长期死亡率可能低于EH 患者。 事实上，卒中、心肌梗死、房颤和肾损害的风险增加已经在关于PA 的不同研究报道中得到一致的结果。 总之，大量证据表明，与年龄和血压相匹配的EH 患者相比，PA 患者发生心血管疾病的风险更高。

PA 介导的心血管病理变化

EH 对心血管的影响主要表现为心脏几何形态学的改变，包括心肌肥厚和纤维化、血管内皮功能障碍等，导致心脏收缩、舒张功能不全，从而导致包括冠心病、心律失常、心力衰竭及心源性猝死等在内的各类心血管疾病。 血压水平升高与全身外周阻力增加、内皮功能改变、动脉弹性结构和功能改变、 交感神经活动改变以及心血管系统的自主神经调节有关[20]。

PA 的特征是过度分泌的醛固酮通过激活MR， 导致心脏容量扩增、血压升高、低钾血症和代谢性碱中毒。 需要强调的是，生理性醛固酮是维持血压和钠钾平衡的条件，而在容量扩张和钠充足/过量的情况下， 醛固酮的增多会导致心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病和死亡[21]。大量研究证实过量的醛固酮可诱导氧化应激、炎症反应，损伤血管内皮，引起心肌、肾脏纤维化和血管重构，造成独立于血压之外的心血管损害，显著增加心血管病的发病和死亡风险。

一、微循环-内皮功能

Sang 等[22]通过酶联免疫吸附法测定内皮功能障碍的生物标志物（不对称二甲基精氨酸、E-选择素、纤溶酶原激活物抑制剂-1）水平，评估PA 和EH 患者微血管内皮功能，结果发现PA 和EH 患者在微血管内皮的生物标志物方面没有显著差异，推测PA 与EH 患者的微血管内皮功能相似。同时Concistrè 等[23]采用甲襞可视化毛细血管镜（nail visual capillary scope, NVC）和激光多普勒灌注成像（laser Doppler perfusion imaging，LDPI）检测皮肤微循环，评估两者的皮肤微血管改变。 用NVC 对皮肤微循环进行结构研究，发现PA和EH 2 组间NVC 参数差异无统计学意义。 利用LDPI 对外周微循环功能进行评价， 用LDPI 指数计算手背各区（ROI1和ROI2）的真皮灌注梯度，LDPI 显示PA 患者较EH 患者皮肤灌注参数更差[ROI1：（143.9±29.9） pU 比 （163.3±35.2）pU,P=0.01]； 灌注梯度ROI1-ROI2：（62.4±28.8） pU 比（79.3±33.5） pU（P=0.019）。此外，ROI1-ROI2（近端-远端）灌注梯度与血浆醛固酮水平呈负相关（r=-0.269，P=0.017），多变量分析显示醛固酮与ROI1-ROI2 灌注梯度显著相关（b=-0.220，P=0.044）。 与EH 组相比，PA 组患者皮肤血流灌注发生改变，微血管功能障碍加重。推测醛固酮可能影响PA患者微血管损伤重塑的过程，进而加重微血管功能障碍。 这些研究均表明，虽然PA 患者与EH 患者微血管内皮功能标志物水平、微血管结构无差异，但PA 患者体内的醛固酮可影响微血管损伤重塑过程，加重微血管内皮功能障碍。

二、血管结构功能

Lottspeich 等[24]开展了一项前瞻性对照研究，评估PA 和EH 患者的动脉僵硬度和粥样硬化程度。 对纳入研究的患者进行动脉结构研究，包括颈总动脉内膜厚度、踝臂指数、中心脉搏波速度（central pulse wave velocity，cPWV）测量以及主动脉、腹主动脉和股腘动脉的血管超声检查，发现PA 和EH 患者颈总动脉内膜中层厚度分别为0.77 mm 比0.75 mm（P=0.997），cPWV 分别为7.2 m/s 比7.1 m/s（P=0.372 )，2 组数据均具有可比性。 通过计算斑块积分来估计每例患者的动脉粥样硬化程度，发现2 组间无差异（P=0.159），但PA 患者治疗后cPWV 会明显下降（P=0.017）。 Choudhary 等[25]研究药物治疗后PA 和EH 组患者与正常血压对照组的血流动力学，发现与正常对照组相比，PA 和EH 组系统血管阻力和增强指数均有相似的升高， 脉搏波传导速度均高于正常血压对照组（均P≤0.033）；但PA 组患者细胞外液、心输出量和动脉硬度均高于EH 患者（均P≤0.05）。 研究表明醛固酮增多不仅引起血压升高，还引起血流动力学的改变。 总之，PA 患者血管内膜厚度、系统阻力、脉搏波速、心输出量、动脉僵硬度均高于EH 患者。

三、左心室结构

2011 年的一项研究证实，PA 患者的超声心动图参数，包括平均左室舒张末期直径、室间隔和后壁厚度、左室质量指数均比EH 患者大[26]。Huang 等[27]通过比较PA 与EH 患者临床特征、生化参数、室间隔厚度、左室质量指数，发现2组体质量指数（body mass index，BMI）、腰臀比、血压比较差异无统计学意义，PA 组与EH 组在糖耐量异常和糖尿病发生率方面无明显差异， 但0 min 和30 min 胰岛素分泌水平明显弱于EH 组。 PA 患者血钾水平明显低于EH 患者，PA患者左室内径、 室间隔厚度及左室质量指数较EH 患者更大。 这些结果表明，与EH 患者相比，PA 患者的胰岛素分泌功能受损更严重，左心室结构损伤更严重。 Wu 等[28]探讨了PA 患者与EH 患者24 h 血压曲线、血浆氨基末端脑钠肽前体（NT-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平与左心室肥厚的关系， 发现PA 患者夜间血压、NT-proBNP 水平和左室质量指数水平均高于EH 患者。 通过以上研究可发现，相比于同水平的EH 患者，PA 患者左室质量指数和左室负荷增高，左室结构和功能损伤更严重。

心血管相关治疗

PA 的治疗目标是降低血压，纠正低钾，但血压正常化和纠正低钾血症不应成为治疗的唯一目标， 针对醛固酮增多的原因（如盐皮质激素拮抗等）的治疗也是值得关注的点。PA 的治疗主要有手术切除腺瘤、 阻断醛固酮分泌的药物以及两者的联合治疗[29]。 对于单侧APA，指南推荐的治疗方案是肾上腺切除术， 不仅可成功逆转PA 患者特有的临床特征，还可改善PA 患者的长期预后[30]。 PA 的药物治疗首选醛固酮拮抗剂螺内酯， 同时最新指南建议有双侧肾上腺病变和不能手术的单侧肾上腺病变患者，可使用MR 拮抗剂作为一线治疗。 有研究显示， 动脉僵硬度较轻的PA 患者与EH患者心血管风险类似, 但是予以MR 拮抗剂治疗后PA 患者cPWV 可显著改善， 表明MR 拮抗剂对PA 患者有益，主张在PA 患者中可以考虑使用MR 拮抗剂[24]。 Satoh 等[31]于2016 年10 月至2017 年7 月进行了一项对依沙司酮 （一种新的非甾体MR 拮抗剂） 在EH 和PA 患者中的疗效和安全性研究，结果表明在PA 患者中，依沙司酮具有良好的降压疗效和安全性。Rakugi 等[32]研究也发现依沙司酮具有良好的降压疗效及安全性，并推荐联合使用其他降压药。 在小鼠模型中进行的研究表明，MR 拮抗剂芬烯酮通过减少血管氧化应激、炎症、纤维化的发生，进而降低PA 患者的肾脏疾病和心脑血管疾病的发生率[33]。

MR 拮抗剂在改善PA 症状和靶器官损害的同时， 不可避免地也会带来相应的不良反应。 Hundemer 等[34]研究表明，与EH 患者相比， 目前使用MR 拮抗剂治疗PA 患者也会增加部分心血管事件风险。 最近的一份报道[35]也指出，PA 患者在MR 拮抗剂治疗期间因肾素受到抑制，其发生心血管疾病的风险更高。有文献指出MR 拮抗剂可增加高钾血症的风险以及肾功能急性恶化的风险[36]。 目前研究表明MR 拮抗剂具有良好的降压疗效及安全性， 但是治疗PA 患者也会增加部分心血管事件风险。 因此可能需要一种更积极和多方面的治疗方法，如以血浆肾素、血管紧张素为靶点作为充分阻断MR 的生物标志物等， 将为高血压诊疗带来更多的可能性。

总结

与EH 患者相比，PA 患者的内皮功能障碍、动脉粥样硬化、血管结构破坏和左心室损害更明显，可增加心血管事件和靶器官损害的发生风险。 使用MR 拮抗剂作为PA 一线治疗，有良好降压效果的同时也会增加部分心血管事件风险，故可以考虑RAAS 中类似靶点的药物进行治疗。 虽然PA 对心脏损害更严重，但是PA 被认为是潜在可治愈的高血压形式，对PA 的早期识别和及时治疗，不仅能降低高血压发病率， 还能够降低患者未来发生心血管事件和靶器官损害的风险。