原发性双侧大结节样肾上腺增生症的认识变迁

周薇薇， 王卫庆

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病研究所国家代谢性疾病临床医学研究中心（上海） 国家卫健委内分泌代谢病重点实验室上海市内分泌肿瘤重点实验室，上海 200025）

原发性双侧大结节样肾上腺增生症（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH）最早由Kirschner 等于1964 年首次描述，以双侧肾上腺皮质大于1 cm 的良性大结节伴不同程度的皮质醇过量分泌为特征。 大部分PBMAH 患者发病年龄在45～60 岁，无性别差异，进展多缓慢。 PBMAH临床表现轻重不一，典型表型为体重增加、向心性肥胖、锁骨上窝和背部脂肪垫、紫纹、皮肤菲薄、瘀斑、多毛和痤疮等。

命名变迁

自首次命名以来， 随着对疾病的认识加深，PBMAH 名称历经了多种变化。其先后被称为促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）非依赖性双侧肾上腺疾病（ACTH-independent massive bilateral adrenal disease,AIMBAD）、巨大大结节样肾上腺增生（massive macronodular adrenal hyperplasia，MMAD）、ACTH 非依赖性双侧大结节样肾上腺增生症（ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia,AIMAH）、双侧大结节样肾上腺增生症（bilateral macronodular adrenal hyperplasia, BMAH） 和PBMAH[1-4]。近期随着2022 年世界卫生组织对肾上腺肿瘤病理分类的更新， 又被称为双侧大结节样肾上腺疾病（bilateral macronodular adrenocortical disease,BMAD）。自从2013 年发现肾上腺ACTH 的旁分泌调控皮质醇分泌以来，PBMAH 的命名已被广泛应用。

病因机制变迁

一、肾上腺G 蛋白耦联受体的异位表达

PBMAH 最初被认为可能由垂体长期大量分泌ACTH 致双侧肾上腺呈结节样增生，一些结节逐步产生自主分泌功能， 从而抑制垂体的ACTH 分泌。早在1987 年， 有学者观察到分泌皮质醇的单侧肾上腺腺瘤患者存在晨进餐后的皮质醇水平增加，其机制并不明确。 1992 年，2 个研究组同时描述食物依赖性库欣综合征的病例，其特点为抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）刺激肾上腺引起进食后的皮质醇分泌增加， 逐渐导致双侧大结节样肾上腺增生。后续在手术切除的肾上腺结节和结节间增生组织中进一步证实了GIP 受体的异位表达。随后在多例PBMAH 患者中证实肾上腺存在多种G 蛋白耦联受体的异常表达。更多学者认识到皮质醇的分泌受到ACTH 以外的激素调节，而不受皮质醇介导的正常反馈作用。 目前已发现GIP 受体、精氨酸加压素（arginine-vasopressin, AVP）受体、β-肾上腺素受体、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）4 受体、黄体生成激素/人绒毛膜促性腺激素 （luteinizing hormone/human chorionic gonadotrophin, LH/hCG）受体和血管紧张素Ⅱ受体-1 等， 通过异常受体的筛查试验可对其进行评价。通过生理性或药物调节潜在异位受体的配体水平，观察皮质激素和其他激素的变化。

二、ACTH 旁分泌调控

2013 年Louiset 等[5]证实肾上腺组织的皮质醇分泌受ACTH 旁分泌调控。 研究者对BMAD 患者进行肾上腺静脉采血发现，肾上腺静脉的ACTH 水平高于外周静脉，提示增生肾上腺组织存在局部激素分泌， 此分泌不受促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH） 或地塞米松调控。 研究还证实患者血皮质醇水平与组织ACTH表达量相关，ACTH 受体拮抗剂能抑制增生肾上腺细胞的皮质醇合成。鉴于一群类固醇生成细胞能合成ACTH，AIMBAD 名称自此后更改为PBMAH。

三、犰狳重复序列5（armadillo repeat containing 5，ARMC5）基因和KDM1A 基因突变

大多数PBMAH 为散发性，也有少数家族聚集的报道，呈常染色显性遗传。PBMAH 罕与遗传性综合征有关，如多发性内分泌肿瘤Ⅰ型、家族性腺瘤性息肉病和遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌。 某些PBMAH 患者中发现了编码G 蛋白α 亚基的GNAS1基因的体细胞突变， 但未合并McCune-Albright 综合征表现如纤维性骨发育不良、 性早熟和咖啡色皮肤斑点等。

2013 年Assié 等[6]首次报道55%（18/33）PBMAH患者携带胚系ARMC5基因胚系失活性突变。 文献报道26%～55%PBMAH 患者存在ARMC5基因失活突变， 家族性PBMAH 患者的ARMC5突变发生率更高[7-9]。ARMC5基因是定位于16p 染色体短臂（16p11.2）的一种抑癌基因，基因突变通过减少细胞凋亡和影响细胞周期调控来促进PBMAH 的发生和发展。 测序发现PBMAH 不同肾上腺结节携带相同胚系突变，而体细胞突变不同，提示肿瘤“二次打击”模型的存在。ARMC5基因突变携带者临床表型更严重，以皮质醇水平更高、肾上腺体积更大和结节更多为特征。家系研究还发现脑膜瘤的发生可能与ARMC5基因突变有关[10]。近期研究鉴定发现，KDM1A基因胚系失活性突变参与了GIP 依赖性PBMAH 的发生[11-12]。 17 例家族性或散发性GIP 依赖性PBMAH 患者均存在KDM1A基因致病性或可能致病性变异， 同时于肾上腺组织中也观察到KDM1A 蛋白表达缺失[11]。 功能研究显示，KDM1A基因失活导致GIP 受体过表达以及其他G 蛋白耦联受体的上调或下调。 进一步研究显示，KDM1A基因失活与90%GIP 依赖性PBMAH 有关[12]。

有学者发现PBMAH 具有异质性病理特征。 通过对35 例PBMAH 病理进行回顾性分析，基于大结节结构和细胞类型比例（透明细胞、嗜酸性细胞和肿瘤细胞）分为4 个亚型，发现ARMC5和KDM1A基因突变的存在与亚型1 和亚型2 有关[13]。 以上病因机制的不断探索，使得对PBMAH 的发生、发展和未来治疗的潜在靶点有更深入认识[14]。

治疗选择变迁

一、手术治疗

PBMAH 传统治疗为双侧肾上腺切除术， 术后往往需要终身糖皮质激素替代治疗，有发生肾上腺皮质功能减退危象的风险。 1996 年，Boronat 等[15]发表关于单侧肾上腺切除术成功治疗PBMAH 的报道。 近年来，越来越多的学者认可单侧肾上腺切除术的疗效，发现单侧肾上腺切除术可使患者症状改善，生化检查恢复正常，减少肾上腺皮质功能减退危象发生，不失为一种安全有效的选择[16]。 对于单侧肾上腺切除术切除侧的选择可参考影像学肾上腺的大小， 放射性核素碘化胆固醇肾上腺扫描或18F-氟代脱氧葡萄糖（fluorode-oxyglucose，FDG）正电子发射体层成像 （positron emission tomography，PET）/CT 扫描的最大肾上腺摄取侧，以及双侧肾上腺静脉采样的皮质醇优势侧[17-18]。 目前文献报道更多依据影像学肾上腺大小来决定切除侧，肾上腺静脉采样对手术决策获益尚待进一步明确。单侧肾上腺切除术后84% PBMAH 患者能获得临床和生化缓解，5 年随访观察中67%患者尿皮质醇继续维持在参考范围，而12%患者因复发或持续高皮质醇血症行第2 次手术。亦有单中心报道20%患者单侧肾上腺切除术后出现复发[19-20]。 相当一部分患者仅存在轻度皮质醇高分泌， 与单侧肾上腺切除术相比，采用双侧肾上腺切除术的风险与获益并不明确，需要更多证据来阐明。 术后宜定期随访激素水平，包括基础ACTH、24 h 尿游离皮质醇水平和1 mg 地塞米松抑制试验等，除影像学外还应对合并症进行评估和治疗，以在适当时间再决定是否切除另一侧肾上腺，为临床合理治疗提供可靠信息。 对亚临床PBMAH 患者， 治疗方案需要综合皮质醇激素过多分泌的临床表现，如高血压、糖尿病、骨质疏松或精神异常等合并症，经过多学科讨论权衡获益决定。

二、药物治疗

有报道表明，对表达异位膜受体的PBMAH 患者选用相应的受体拮抗剂可作为一种新治疗方法。某些个例报道提出采用单侧肾上腺切除术联合异位受体拮抗剂治疗有一定获益。 在1 例AVP 受体表达的PBMAH 患者中，采用普萘洛尔单药治疗能明显减少皮质醇分泌， 而24 h 尿游离皮质醇水平仍高于参考范围上限的2 倍，随后接受了单侧肾上腺切除术[21]。 而另1 例β-肾上腺素和AVP 受体表达共分泌醛固酮和皮质醇的PBMAH 患者，阿替洛尔能使24 h 尿游离皮质醇和尿醛固酮水平降低50%，仍因高于正常后续接受了单侧肾上腺切除术[22]。然而，药物治疗的长期疗效仍需进一步研究。

总之， 对PBMAH 患者的临床表现和疾病严重程度进行详细的生化、 影像和并发症评估对治疗至关重要。 对极少数伴严重库欣综合征的PBMAH 患者，双侧肾上腺切除术一直是治疗首选。 而对大多数轻中度皮质醇分泌过多导致合并症的患者而言，单侧肾上腺切除术对于恢复皮质醇分泌有效。 值得注意的是，需要长期监测复发，及对仍存在的合并症进行综合治疗。对伴有亚临床高皮质醇血症的PBMAH患者需每年随访内分泌激素和影像学评估。 对携带ARMC5或KDM1A基因突变患者进行家系调查有助于发现早期不典型的患者，以便治疗和长期随访。